高活性API发展趋势及密闭策略_闫永辉10（PDF45页）

高活性API发展趋势及密闭策略高活性API发展趋势及密闭策略闫永辉奥星集团粉固体工艺系统总经理奥星集团粉固体工艺系统总经理[e-mail]138311818221/44高活性API发展趋势及密闭策略一、高活性API发展趋势1、高活性药物定义及特性2、高活性药物市场分析二、密闭技术与应用1、接触限值设定历史2、接触限值的类型3、OEL的定义和计算4、密闭性能目标定义5、OELÎOEB：密闭策略6、确定密闭等级的方法2/44背景全球API市场全球市场复合年均增长率为7.6%3/44背景近年来，在复杂分子API中有一个特定类别增长率最快。近年来，在复杂分子中有个特定类别增长率最快。高活性API高活性定义：9高选择性和/或有可能导致癌症、基因突变、发育影响或低剂量时的生殖毒性9或默认为一种药效和毒性未知的新产品或中间体9或默认为种药效和毒性未知的新产品或中间体9API的职业接触限值≤10µg/m3空气9应用于人体时生物活性为150µg/kg体重或低一些（每日治疗剂gg量为10mg）4/44背景高活性API主要特性:9目前已经了解到高活性API(HPAPI)比其他的活性药物（API）能够9目前已经了解到高活性API(HPAPI)比其他的活性药物（API）能够更准确、更具有选择性的靶向染病细胞。9具有低剂量、高药效特点，因此与其它低活性药物（APIs）相比，对一些疾病的治疗高效的多。925%的处于研发阶段药物属于高活性API。9合成药物（85%）或生物技术药物（15%呈上升趋势）9合成药物（85%）或生物技术药物（15%，呈上升趋势）。5/44背景高活性API增长态势12014016080100120原料药406080原料药高活性原料药020200520092015复合年均增长率6.3%复合年均增长率8.4%抗癌复合年均增长率12.6%6/44现在增长因素：增长因素：9选择性非常好的靶向特征选择性非常好的靶向特征9能够与抗体-药物偶联剂结合使用*9在尽量减少药物接触到健康组织的同时对肿瘤进行靶向治疗9在尽量减少药物接触到健康组织的同时对肿瘤进行靶向治疗9市场是有许多仿制药9寻找一种在其它疾病治疗中的作用，因为现在许多疗法都朝向高度靶向治疗途径发展7/44现在高活性API的分布15%肿瘤7%肿瘤激素治疗青光眼19%其它59%19%59%8/44为什么要采用密闭？1.在过去十年中产品毒性（浓度）和反应活性增大（）2.对产品质量要求更高（产品密闭性）3.对粉尘排放的严格监管4.改善操作人员的安全和工作条件5.灵活、多用途操作6优化生产并尽量减少停机时间和能耗6.优化生产并尽量减少停机时间和能耗9/44二、密闭技术及应用1、接触限值设定历史2、接触限值的定义与类型2、接触限值的定义与类型3、OEL的定义和计算4密闭性能目标定义4、密闭性能目标定义5、OELÎOEB：密闭策略6、确定密闭等级的方法10/441、接触限值的设定历史¾1940年美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)颁布了昀¾1940年美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)颁布了昀早的工作场所接触限值(TLVs)¾1960年化学药剂厂家开始设定¾1970年美国职业安全与卫生管理局（OSHA）将ACGIH于1968年发布的TLV作为可执行的限值（PEL）¾上世纪八十年代末期至九十年代制药公司开始设定限¾上世纪八十年代末期至九十年代，制药公司开始设定限值（因为研发人员重复出现健康影响问题，大多数昀大规模制药公司的安全管理人员商讨如何保护操作人员规模制药公司的安全管理人员商讨如何保护操作人员）11/44接触限值种类接触限值的类型：定义PELTLV(容许接触限值阈限值)¾PEL-TLV(容许接触限值-阈限值)¾STEL(短期接触限值)¾TLVC(阈限值上限)¾TLV-C(阈限值-上限)¾OEL(职业接触限值)¾全部可归纳为个具体的数值（浓度）¾全部可归纳为一个具体的数值（浓度）¾TLV和PEL通常用于化学品¾药品很少出现在ACGIH（美国政府工业卫生学家会议）或OSHA¾药品很少出现在ACGIH（美国政府工业卫生学家会议）或OSHA(职业安全与卫生管理局)的清单中¾因为OEL被视为一种经证实有效的能够保护工人的方式许多制¾因为OEL被视为种经证实有效的能够保护工人的方式，许多制药公司都针对自己的原料药选择了OEL。12/442、接触限值的定义职业接触限值(OEL)定义某种污染物的昀大空气悬浮粒子浓度，在该浓度下几乎所有工人能够日复一日的反复接触该污染物，且不会造成不良反应。通常以每天八小时的时间加权平均值来表示良反应。通常以每天八小时的时间加权平均值来表示(TWA)。类似于PEL(允许接触极限值)或TLV(阈限值）监管限值13/44接触限值的类型14/44如何确定接触限值的类型文献资料文献资料¾ACGIH(美国政府工业卫生学家会议).2008TLVs®(阈限值)和BEIs(生物接触指标)¾HSE(英国安全与健康执行局):EH40/2005工作场所接触限值(WEBSITE所接触限值(WEBSITE)15/44如何确定职业接触限值（OEL）网站:如何确定职业接触限值（OEL）当没有提供OEL时可通过计算得出：化合物法当没有提供OEL时，可通过计算得出：化合物法¾用于设定OEL的方法基于未观察到有害作用的剂量/安全系数(NOEL/SF)法¾对动物和人体研究进行评审，确定不会对昀敏感体质引起反应的昀高剂量(NOEL)¾一旦确定了NOEL即可应用一套不确定系数¾一旦确定了NOEL，即可应用一套不确定系数¾安全系数的数量和大小取决于数据质量17/443、OEL的定义和计算NOEL未观察到的有害作用剂量人体NOEL=未观察到的有害作用剂量——人体BW=体重为50-70kgV=吸入的空气量10m3SF=安全系数SF安全系数18/444、密闭性能目标(CPT) 定义职业接触范围(OEB)基于如下因素建立一种方法，用于将制药化合物按危险类职业接触范围(OEB)别划分而不是归纳为某一具体的数字限定值：¾活性¾药理作用¾副作用/毒理作用¾副作用/毒理作用¾将OEL数值包括在这些类别中¾如类别1至类别4或5；活性由低向高增加19/444、密闭性能目标(CPT) 定义职业接触限值(OEL)与职业接触范围(OEB)的对比hightoxic高毒性1µg/m31-10µg/m345toxichightoxic高毒性毒性110µg/m10–100µg/m33lesstoxic低毒性100–1000µg/m310005000µg/m312nontoxicalmostnon-toxic几乎无毒性无毒性1000–5000µg/m3OELOEBToxicity1non-toxic无毒性毒性20/445、密闭策略5、密闭策略¾没有国际条例或指引¾已经由制药公司、团体、工程咨询人员设立了不同的已经由制药公司、团体、工程咨询人员设立了不同的分类系统¾大多数属于四至五类系统¾每一类别针对处置建议设备选择PPE工厂设计¾每类别针对处置建议、设备选择、PPE、工厂设计等内容进行了说明21/444、密闭性能目标(CPT) 定义CPT=所需的密闭保护等级：CPT所需的密闭保护等级：¾一级密闭防护（设备、密闭装置）¾二级密闭防护（PPE装修HVAC）¾二级密闭防护（PPE、装修、HVAC）CPT由制药公司确定¾通常基于OEL值设定¾牢记现在生产的是什么药品，将来会怎么做22/445、密闭策略¾工艺装置操作o配料o配料o反应器投料o研磨o……o……¾工厂设施o人流和物流、入口、气锁间o土建装修建装修oHVAC,压力梯度、过滤、抽吸o维护o清洁¾人员保护oPPE定义o取样和除污染步骤应急操作步骤o应急操作步骤o人员培训23/44分类系统示例类别OEB1OEB2OEB3OEB4OEB5相应的空气悬浮粒子浓度(µg/m3)≥1000≥100≥10≥11危险特性OEB1OEB2OEB3OEB4OEB5危险特性OEB1OEB2OEB3OEB4OEB5急性毒性大鼠经口给药LD50(mg/kg)皮下给药LD50(mg/kg)吸入给药LC50(mg/m3)200020002000200-2000400-20001000-200050-20050-400250-10005-505-5025-2505525吸入给药C50(g/)药效(预期临床剂量，mg/天)50050-5005-500.5-50.5刺激性/侵蚀性(皮肤和/或眼睛)无刺激轻度刺激刺激严重刺激/侵蚀性侵蚀性致性致物致物皮途径致皮途径致皮途径致致敏性(不属于致敏物质)(不属于致敏物质)皮下注射途径致敏概率低皮下注射途径致敏剂皮下注射途径致敏剂诱变性1类别3类别2类别1生殖/发育毒性2类别3类别2类别1重复剂量毒性(例如28-天)大鼠经口给药NOAEL(mg/kg)狗经口给药NOAEL(mg/kg)50030050-50030-3005-503-305324/44风险管理—有关OEB类别的各种密闭策略LEV:局部排气通风RTP:快速传递接口1µg/m35hightoxic高毒性OEB:职业接触范围OEL:职业接触限值LAF:空气层流罩1µg/m31-10µg/m310100µg/m343lesstoxictoxic毒性低毒性OEB1OEB2不带LEV的带有LEV10–100µg/m3100–1000µg/m323almostnon-toxic低毒性几乎无毒毒不带LEV的密闭系统带有LEV的系统1000–5000µg/m3OELOEBToxicity1non-toxic无毒毒性OEB3OEB4OEB5JPS包装去除密闭罩带气锁的集成式系统，仅密闭罩隔离器通过RTP进入25/44分类系统：SAFEBRIDGE 法26/44分类系统：SAFEBRIDGE 法27/445、密闭策略基于ExtractTechnology公司制订并基于ExtractTechnology公司制订并由英国化学工程师协会颁布的指引条例。密闭性和隔离策略符合现行条例和要求。28/44接触可能性选择接触可能性时需要考虑的因素29/44接触可能性（EP）为了选择合适的接触可能性（EP）等级，需要对如下内容进行了解或估算：¾所处理或加工数量：低、中或高规模数量小实验室/中试规模，用于固体物质加工处理，g-kg中等用于固体物质：物料传输范围在10-100kg之间潜在含尘量处理量低中高任务持续时间大用于固体物质：传输量在100kg以上¾任务持续时间：短或长处理量低中高任务持续时间小(g)EP1EP1EP2短EP1EP2EP3长中(kg)EP1EP2EP3短EP2EP3EP34长范围时间长短短小于30分钟长大于30分钟中(g)EP2EP3EP3-4长高(100kg)EP2EP3EP3短EP3EP4EP4长范围数量小在对片剂、丸剂等操作过程中只有很少量的粉尘出现。¾潜在含尘量：低、中或高中在在湿润颗粒操作过程中会有粉尘出现，但是会很快沉降下来。高在对细粉或轻粉操作过程中会有粉尘云发生。30/445、密闭策略健康风险（危险性和OEL）所处理药物危险等级划分为A-F区间，F为昀危险级31/44策略选择为了选择合适的密闭策略，需要了解或做出估算：¾OEL或昀低的OEL（适用于有多种物料时）¾OEL或昀低的OEL（适用于有多种物料时）¾危险组别，基于风险¾上述因素决定的接触可能性（EP）危险组别OEL典型的基本R短语新的类别接触可能性EP1EP2EP3EP4A10,000至1,000µg/m3R36,R38H319,H315CS1CS1CS1CS2A10,000至1,000µg/mR36,R38H319,H315CS1CS1CS1CS2B1,000至100µg/m3R20,R21,R22H332,H312,H302CS1CS2CS2CS3C100至10µ