幼年型、类风湿性关节炎诊治

幼年型、类风湿性关节炎诊治进展一.发展史与流行病学1864年Cornil：首次报告了1例JRA（12岁）1890年Diamentfenges：38例JRA特征：急，大关节受累，反复并伴有生长障碍，预后较好1897年still：JRA可表现为急性、慢性两种形式，特征是关节炎+发热、肝脾、淋巴结肿大、皮疹等1924年：命名Still`s，急性起病，全身型1943年Wissller：瑞士，提出变应性亚败血症特征：间歇高热，皮疹及关节症状为主病因：轻型细菌感染+变态反应炎症1973年：变应性亚败血症正式命名为Still`s病目前：国际上已取消变应性亚败血症发病率：美国12～13.9/10万人英国10/10万芬兰9.2/10万瑞典12/10万人中国内无详细流行病学资料重庆医大儿童医院：占住院病例10～15/10万二.定义与分型儿童关节炎：16岁儿童≥1个关节炎≥6周除外其它原因（如感染、外伤等）表1JRAJCA症状≥1个以上关节炎≥1个关节炎持续时间6周2个月除外疾病强直性脊柱炎（JAS）不除外JAS炎症性肠病关节炎和炎症性肠病关节炎和银屑病性关节炎银屑病性关节炎1997年国际风湿病学学会联盟（ILAR）：幼年特发性关节炎（JuvenileIdiopathicArthritis，JIA）16岁≥6周≥1个关节炎七个亚型系统型关节炎肯定：（1）每日发热达2周以上；（2）短暂的非固定的红斑疹，典型的皮疹与发热同时出现，易消散，偶为荨麻疹；（3）关节炎疑诊：无关节炎时，具有上述第1项及第2项标准，并有下列任何两项时：（1）全身淋巴结肿大；（2）肝或脾肿大；（3）浆膜炎需排除：（1）IgD增多症，药物过敏多关节型：类风湿因子阴性，患病最初6月内波及≥5个关节，此型的疾病严重程度差异很大，年龄较小（2～3岁）的患儿易出现关节侵蚀。类风湿因子阳性，患病最初6月内波及≥5个关节并伴有类风湿因子+ANA阳性。该类型占全部多关节型JIA的10%，多见于青春期女性，多关节型JIA等同于JRA。少关节炎（1）持续性病初6个月影响及1～4个关节（2）扩展性，病初6个月影响1～4个关节，6个月后扩展到5个以上关节（积累数目）少关节型JIA需排除银屑病关节炎、强直性脊柱炎，有全身症状者。银屑病关节炎（1）一个或更多的关节炎及银屑病或（2）关节炎及家族中双亲或兄弟姐妹有银屑病史，有指（趾）炎或指（趾）甲不正常（凹入或甲脱离），RF阴性。与附着点炎相关的关节炎（1）关节炎合并附着点炎或（2）关节炎及至少伴有以下两项①骶髂关节压痛②炎性脊柱或腰骶部痛③HLA-B27阳性④8岁以下发病的男孩⑤有下述家族史（一或二级亲属中至少有以下一项）A．前眼色素层炎伴疼痛、发红及畏光B.确证的脊柱关节病C．炎性肠病D．强直性脊柱炎RF阴性，ANA阴性其它：所有发病在16岁以下，关节症状持续6周以上，但又不符合以上6个类型中任何一型，或符合两个或更多以上类型的JIA被列为其它，实际上这一类型的JIA患儿不能被分类。注意点：起病后症状至少6周或6个月病情发展，症状转归HLA与分型关系，明确易感人群难治性JRA：对改变病情的反应不佳，炎症未能控制，并出现关节破坏，激素应用后出现生长受抑，但又未能完全控制病情三.病因和发病机制感染因素：支原体、衣原体、风疹、柯萨基、腺病毒以及沙门氏菌属、痢疾杆菌、空肠弯曲菌、人类细小病毒19人类细小病毒19：JRA患儿血清、关节滑膜中均找到病毒DNA、抗体，补体下降---参与、加重多关节型JRA的病情，成为难治性JRA---支原体诱发、加重病情，非直接的发病原因遗传因素：未完全明确易感人群：☆HLA-DRB1*B01*0603*与持续性少关节型☆DP*B10301与多关节型类风湿因子阴性☆HLA-DR4与多关节型类风湿因子阳性和全身型免疫因素外来抗原（感染性微生物）抗原内源抗原（变性IgG、胶原蛋白）体液：少关节ANA（+）全身多关节型RF（+）异常免疫反应细胞：T细胞局部细胞及细胞因子四.临床表现（一）Still`S病20%（7%～43%）全身症状为主关节症状在后数周、月至年2/3起病5岁不规则发热，热型不定，自退又升，持续数日、数周甚至数年，关节肿胀出现后转为低热可伴寒颤，无中毒症状皮疹：与热同行，麻疹样，短暂游走性肝、脾、淋巴结肿大生长发育迟缓转归：差异大平均病程5～6年，50%持续多年至成人。1/3患儿出现进行性、破坏性关节炎不良预后：7岁，女性，病程长，心脏累及，血小板增高、IgA增加，放射学进展快死因（3%）：感染、肝功能衰竭、心脏病、淀粉样变、激素副作用（二）多关节型（RF阴性）30～40%男：女=1：9，高峰1～3岁和8～10岁对称，少关节，日益增加，膝关节受累进展快（三）多关节型（RF阳性）7～10%男：女=1：4病情较RF阴性重，80%可发生关节侵蚀，（四）少关节型55～75%，不对称，大关节1、少关节Ⅰ型JRA25～30%幼年女孩多见病情轻，膝、踝、肘大关节多见，小关节不对称骶髂关节炎极少数年后发展为多关节受累，生关节破坏。并发症：慢性虹膜睫状体炎，12%，可失明2、少关节炎Ⅱ型JRA：15%男孩居多，8岁髋、膝、踝多见HLA-β27抗原阳性及阳性家族史肌腱附着点炎、虹膜炎，可自限国内早期JRS：下肢关节病变为主HLA-β27阳性腰骶部疼痛HLA-β27阳性阳性家族史无骶髋关节炎（五）关节外表现类风湿结节、肝脾淋巴结肿大，内脏受累白细胞↑、血沉↑、Hb↓、RF（+）、铁蛋白↑1、心脏：心肌炎、心包炎、心肌病，临床无明显症状，超声心动图（+）2、类风湿血管炎内脏型中最严重多见于类风湿结节、RF阳性、血沉持续增快、ANA阳性和补体降低的重病人轻度：类风湿性紫癜重度：牙龈出血、鼻衄、内脏出血、DIC1/3出现肝掌，跖红斑，小腿下1/3和踝部可出现无痛性溃疡，指、趾甲营养不良性溃疡和坏疽网状青斑，雷诺现象血管炎的诊断标准：（1）发热：多为弛张或不规则热，伴有怕冷、寒颤、多汗、乏力，纳差、消瘦以至恶液质状态。（2）广泛性紫癜、出血、瘀斑、血尿、贫血、血栓性静脉炎、肢端皮肤溃疡、指（趾）垫栓塞和坏疽、雷诺症、肠梗塞和DIC表现等。（3）浮肿、皮下结节、淋巴结肿大、心肌炎、胸膜炎、肺炎，多发生神经炎等。（4）实验室指标异常如血小板减少、凝血和DIC指标改变，Ig、RF、CRP、γ球蛋白、CIC、和ANA升高，补体降低等。3、肺和呼吸道损害上呼吸道及其它类风湿损害：局部血管炎和类风湿性小结节致鼻中隔穿孔，听小骨关节炎、声带受累症状：咽痛、咳嗽、喘鸣、声嘶、呼吸困难、传导性耳聋、局部触痛慢性间质性肺炎：不明原因的长咳、咯痰、发热、气急、胸痛、肺部罗音及杵状指（趾），大多无症状。后期并发肺梗死、肺高压、支气管扩张、肺气肿、肺硬化死亡类风湿性胸膜炎：类风湿活动期，渗出性或干性无明显症状，抗生素治疗无效，激素有效4、肾损害：局灶性、间质性、药物性（青霉胺和金制剂）肾炎或肾病、肾淀粉样变轻微蛋白尿、血尿和管型尿，与关节炎活动度一致，转归：典型肾病，肾功能不全肾淀粉样变用激素治疗可致恶化5、关节淋巴结病6、Feltysyndrome类风关伴有肝、脾和淋巴结肿大，以脾大为主伴脾亢贫血、粒细胞减少感染、口腔溃疡、气管炎7、血液系统高粘滞性：手足冰冷、雷诺、青紫、网状青斑、冻疮样变、出血、视力模糊、头痛、耳鸣、腹痛、心衰、血粘度↑，CIC阳性，γ-球蛋白↑、冷凝集素阳性、红细胞呈缗钱状、补体降低贫血：血清铁蛋白正常或↑，血清铁↓，红细胞寿命缩短，激素治疗有效，DIC，溶血少见8、其它植物神经功能紊乱：体温时高时低，血压不稳，汗多，毛发干燥，胃肠功能紊乱，夜尿内分泌系统紊乱：发育迟缓，身材矮小，眠差，情绪不稳、性格内向眼部：虹膜炎、虹睫炎、脉络膜炎、视网膜炎、结膜炎等继发性干燥综合征：眼干涩，睑缘炎及口、鼻腔、气管、皮肤等干燥。五.实验室检查血沉↑，C-反应蛋白↑，与疾病的严重性平行RF（+）25-30%，ANA（+）30～40%Hb↓，血清铁蛋白↑，铁↓，蛋白结合铁正常关节腔液：多核白细胞↑，补体↓，糖正常MRI：诊断滑膜病变敏感六.诊断JRA诊断：≤16岁关节炎≥6周（关节肿胀，活动6月内明确发作类型（多关节型≥5个关节，受限、压痛、灼热感），少关节型5个关节，系统型伴发热鉴别：感染性风湿性、继发性关节炎七.治疗目的：抑制炎症减少疼痛保持功能防止残废处理关节外表现“金字塔”方案糖皮质激素经验性治疗硫唑喋呤环磷酰胺氨甲喋呤肌注金、青霉胺羟氯喹金诺芬，柳氮磺胺吡啶NSAIDS，基础方案1、NSAIDAspirin70～90mg/Kg/dTidorqidNaproxen(萘普生)15～20mg/Kg/dBidTolmetin25～30mg/Kg/dTidIbuprofen（布洛芬）35～45mg/Kg/dqidIndomethacin（消炎痛）1～2mg/Kg/dTidorqidDiclofenac（扶他林）2～3mg/Kg/dqidPiroxicam（炎痛喜康）0.3～0.6mg/Kg/dqd2、改善疾病药（DMARDS）抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、爱诺华、环胞素抗疟药：皮疹，服5天停2天，查视力、视野，肾病忌服，服用6月病情未控制停药金制剂：硫代苹果酸金钠、硫代葡萄糖金肌注。金诺芬（瑞得）口服，对JRA长期效好不良反应：皮疹、血、尿常规改变，骨髓抑制MTX：疗效肯定，副反应少，每周1次，口服、肌注均可，4～6周起效。不良反应为白细胞、血小板减少、口腔炎、肝损柳氮磺胺吡啶：JRA，强脊有效。不良反应为胃不适和血像改变。青霉胺：初小剂量使用，以后每隔1月增加一次剂量，3月起效，症状控制减量维持，可服多年。不良反应有肾损、皮疹、血像改变。羟氯喹6mg/Kg/d400mg/d/M2qdorBid餐服柳氮磺胺吡啶50mg/Kg/d2g/d/M2Bid餐服金诺芬0.1～0.2mg/Kg/d9mg/d/M2qdorBid餐服青霉胺5～10mg/Kg/d750mg/d/M2qdorBid餐前2小时3、糖皮质激素不作首选，过渡药，待症状减轻后减量和停用。常用方式：急性、重症病人早期，小剂量应用以控制炎症，减轻肿痛，待DMARDS发挥作用减量和停药。肿痛明显的大关节可关节腔内局部注射。有关节外表现如血管炎、间质性肺改变、溶血等可大剂量使用。4、免疫抑制剂指征：长期处于疾病活动期，关节破坏，有潜在生长发育受阻、致残、致死的难治性JRA药物：环磷酰胺、环胞霉素A、骁悉、硫唑喋啶、爱诺华等4例难治性JRA（1）CTX500～1000mg/M2/日+甲强龙30mg/Kg.iv.gtt×12～20（2）环胞霉素A3.2mg/Kg/日（17例）5、其它细胞因子：抗IL-2、抗TNF、γ-干扰素物理疗法：水疗、腊疗滑膜切除术：规范联合治疗6～9个月，关节症状仍很明显者外科矫正术：晚期病例多科合作专业化治疗谢谢！