第五章-消化系统药物

1第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents2人体消化系统3消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药4第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药第五章消化系统药物5第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents6胃的解剖图7粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤胃溃疡的成因图攻击因子8胃溃疡的成因图29抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药10各类抗胃溃疡药物一．抗酸药11胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss12各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂13各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝14各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡15电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18四环素抑制幽门螺杆菌19抗微生物药物202005诺奖-马歇尔和沃伦21幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”22一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist23主要学习内容西咪替丁雷尼替丁NNHSNNNNHHONSNHNO2NH24西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美TagamentNNHSNNNNHH25结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidineNNHSNNNNHH14226开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡27组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分改变部分28NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想29第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效NNHNNSHH30咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少NHNNHNHSNNNH2H•两者占优势的质点各不相同31研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量NHNNHNHS32HNNHSNNSH得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加33甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求HNNHSNNSH34甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止HNNHSNNSH35研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”36得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH37西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH38西咪替丁的发现历程P175图5-219641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide39项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）40与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意41抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收42胃溃疡的手术治疗43西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命44西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物451988年的诺贝尔生理医学奖46理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别NNHSNNNNHH47NNHSNNNNHH1.碱性pKa1(HB+)6.8在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量482.水解产物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍胍493.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍50体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH51临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能52副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失53与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等54雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH55结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐ONSNHNO2NH125256顺反异构体ONSNHNO2NH57雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功NNNNNNSNH2HHAH1547558雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功NNSNNNHHHOSNNNO2NHH59侧链与咪丁硫脲相同OSNNSHHAH18166雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究60作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效ONSNHNO2NH61雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小ONSNHNO2NH62其它H2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine63H2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环脒脲基团64罗沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH65二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor66胃酸分泌原理示意HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素　　：胃质子泵ss67质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小68奥美拉唑omeprazoleNONHNOSO69结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑NONHNOSO70奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基71亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性SOR1R272奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO左旋体有活性，药用外消旋体73奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存NONHNOSO弱酸性弱碱性74制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定75作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)OmeprazolSpiroderivateSulfenicacidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O+H2ONNNSOONHNONSOSEnzymSulfenamide(Isomerengemisch)76作用机制NHNONSOSEnzym药物与质子泵以共价键结合77临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效78特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位NONHNOSO79NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑80质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合81研究中的可逆的质子泵抑制剂p182表5-2NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F82第二节止吐药Antiemtic83呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症84呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗85止吐药分类以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂865-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射87昂丹司琼Ondansetron奥丹西隆枢复宁ZofranNNNOH88结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-