抗菌素教案

DEPARTMENTOFPHARMACY抗菌药物合理应用加强医院抗菌药物的合理化应用目前抗菌药物应用的现状卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知抗菌素的耐药机制及防治策略浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物的应用抗菌药物的合理应用抗菌药物的联合应用内容目前抗菌药物应用的现状无指证治疗性用药、预防性用药√住院患者中使用抗生素占床位数50％以上（最高97％）√联合用抗菌素着占41％（2001年，全国178家医院）√门诊普通感冒用抗菌素占75％√手术预防用药高达95％选择错误的品种、剂量、给药次数、疗程等。治疗失败不良反应增多，给患者生命和健康带来极大威胁√我国每年20万患者死于药物不良反应，40％为抗生素√每年约3万名儿童应不合理用耳聋性药物致聋，其中95％应用氨基糖苷类•细菌耐药性增长迅速不合理用药导致对大多数头孢菌素和氨基糖苷类抗生素耐药KlebsiellapneumoniaeNotSusceptibletoThird-GenerationCephalosporin051015198919901991199219931994199519961997199819992000YearPercentResistancePaeruginosaResistanttoImipenem05101520251989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercentResistancePaeruginosaResistanttoQuinolones051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercentResistanceICUPatientsNon-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2006年～2007年卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告方法：全国128家医院作为成员单位，监测数据的收集、鉴定、药敏测定和数据上报。负责：卫生部全国细菌耐药监测网监测结果6所医院参加收集菌株：其中70%为G+，30%为G-；葡萄球菌占64%，大肠杆菌占32％不同省MRSA的发生比例长三角占70％以上不同省市环丙沙星耐药的鲍曼不动杆菌的发生比例长三角占70％以上ICUNon-ICU卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫办医发〔2008〕48号一、加强围手术期抗菌药物预防应用的管理二、加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理三、严格按照抗菌药物分级管理制度规定，加强抗菌药物临床应用的管理四、加强对抗菌药物临床应用的指导和监管常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素+甲硝唑心脏手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松血管外科手术第一代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物或假体的手术第一、二代头孢菌素骨科手术(包括用螺钉、钢板、金属、关节置换)第一、二代头孢菌素胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素；头孢曲松胃十二指肠手术第二代头孢菌素胆道手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮／舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；+甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手术第二代头孢菌素；环丙沙星妇产科手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。氟喹诺酮类药物在我国临床应用普遍，使用量大，细菌耐药率高，医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理。应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理加强抗菌药物分级管理（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟（马斯平1g、卡洛欣1g）、头孢匹罗、头孢噻利；（二）碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁（泰能1g）、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；（三）甘酰胺类抗菌药物：替加环素；（四）糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素（稳可信0.5g）、去甲基万古霉素（万迅0.4g）、替考拉宁（他格适0.2g）、多粘菌素、利奈唑烷；（五）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（斯皮仁诺0.1g）（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。加强抗菌药物临床应用的指导和监督（一）对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。（二）对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。（三）对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。（四）对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。抗菌素的耐药机制及防治策略•耐药性（drugresistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。•耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。（一）固有耐药性：指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如两性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对两性霉素B具有固有耐药性。（二）获得耐药性：由于DNA的改变使其获得耐药性1、基因突变如链霉素的靶位是30S亚基上的p12蛋白，当染色体上str基因突变后，p12蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性。2、质粒介导的耐药性几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、转导、转化的方式传递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐药菌的存活。3、转座因子介导的耐药性IS不带有性状基因，只编码转座酶Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性革兰阴性杆菌超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)产I型酶克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属不动杆菌革兰阳性菌肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)艰难梭菌耐青霉素链球菌耐喹诺酮ESBLs的数量种类在上升VRE日益增多艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)发生率和死亡率日益增加新兴病原菌细菌耐药的发展40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？？？21世纪耐药的危险信号！！！一、钝化酶（modifiedenzyme）的产生1、β-内酰胺酶（β-lactamase）由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头孢菌素类结构中的β-内酰胺环，使其失去抗菌活性。目前发现的已有190多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，A、B型多见，C、D型少见。2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。耐药性产生的机制3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。以乙酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶金葡菌质粒可编码一种甲基化酶，使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。产ESBLs：–碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选–头孢吡肟稳定性高于三代头孢高产AmpC酶(多重耐药G-)：–首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶（主要是金属酶）–一般避开-内酰胺类抗生素产生不同的β-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样：合理使用抗菌药物药敏疗程短避免滥用严格执行消毒隔离制度耐药菌感染者要隔离，防止交叉感染；医务人员要定期检查带菌情况，以免院内感染。加强药政管理抗菌药物应凭处方供应。随着耐药性的变迁，有计划的分批分期使用抗生素。细菌耐药性的控制策略浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物的应用浓度依赖性：即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑等。时间依赖性：药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时其杀菌活性和杀菌速率无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过对细菌MIC的时间长短有关。青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类、大环内酯类的多数品种。0TMICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration药效学指标－体内过程PharmacodynamicParameters（InVivoPotency)0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration药效学指标－体内过程PharmacodynamicParameters（InVivoPotency)0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC药效学指标－体内过程PharmacodynamicParameters（InVivoPotency)AUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短T1/2）TMIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素时间依赖性（长T1/2）AUC24/MIC万古霉素、替考拉林、阿齐霉素、氟康唑浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物药效学与药代动力学分类药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率（AUC24h/MIC，24hAUIC），其相关抗菌药物是氨基苷类及喹诺酮类等。峰浓度（Peak）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素、氨基苷类及喹诺酮类。用于指导临床用药的药效学参数时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）MIC的时间延长，达到最佳疗效；浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合理用药抗菌药物的合理应用合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。抗菌药物作用机制作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制