数据完整性和计算机管理GMP要求

1数据完整性和计算机管理GMP要求内容FDA对数据完整性要求MHRA（英国药监机构）数据完整性指南要求计算机管理要求FDA数据完整性要求DataIntegrityFDA检查发现WhatFDAObservedduringInspections数据完整性问题DataIntegrityIssues（1）FDA检查发现事实FDAObservedFacts:未及时记录Notrecordingactivitiescontemporaneously倒签日期Backdating没有原始记录或记录造假Norawdataand/orfabricatingdata复制历史数据作为新数据Copyingexistingdataasnewdata重复进样和预检测Re-runningsamplesandpre-testing丢弃数据（无效数据未说明）Discardingdata(invaliddatawithoutjustification)数据完整性问题DataIntegrityIssues(2)没有原始数据Norawdatafor:标准品配制Standardpreparation样品称重Sampleweights样品溶液准备和样品稀释Samplesolutionpreparationandsampledilutions没有这些信息，无法计算结果Withoutthisinformation,assayscannotbecalculated.数据完整性问题DataIntegrityIssues(3)分析方法没有很好执行AnalyticalMethodsarenotwell-definedandfollowed调整HPLC的积分参数ChangeHPLCintegrationparameterso重新进样直到结果符合Re-runsamplesuntilpassingresultsobtainedo重新计算直到结果符合Re-calculateuntilacceptableresultsobtained测试时间和记录报告不匹配Timeusedforcompletethetestsnotaddedupwiththetimepurportedintherecords审计追踪功能没有启用或没有审核Audittrailfunctionwasdisabledornotreviewed数据完整性问题DataIntegrityIssues(4)QC实验室数据QualityControlData某批次的结果数据应用于其他批次的放行Testresultsfromonebatchwereusedtoreleaseotherbatches电子版本与打印版本不一致Discrepanciesbetweenelectronicandprintedversions数据完整性问题DataIntegrityIssues(4)QC实验室数据QualityControlData转抄数据（从小纸片上转抄到实验室记录本中）Transcribingdata(fromsmallpiecesofpaperontoanalyticalworksheets)首次记录的数据为原始数据Thefirstrecordeddataisconsideredastheoriginalrawdata因此丢弃了原始数据Therefore,discardingthe“originalrawdata”增加了转抄的风险Increasetheriskoftranscriptionerrors转抄错误从不会发现并组织调查Transcriptionerrorswouldneverbedetectedintheeventofinvestigation同样数据先用铅笔填写，随后抹去,然后进入使用永久性墨水稍后提供虚假印象按时记录。数据完整性问题DataIntegrityIssues(5)QC实验室数据QualityControlData在系统适应性运行前预检测,Pre-testingsamplesbeforesystemsuitabilityruns非正式样品使用不同的名字，例如“测试/小试、演示、培训等”Unofficialtestingofsampleswithdifferentfilenames,suchas,Test,Trail,Demo,andtraining,etc.其中部分检测结果不符合标准Someofthetestingresultsfailedspecifications所有没有存在网络计算机中而存在个人电脑（办公室）中的数据。Allweresavedonpersonalcomputersinsteadofanetworkcomputersystem数据完整性问题DataIntegrityIssues(6)进入仪器/计算机系统没有适当控制Accesstoinstrument/computersystemsisnotproperlycontrolled不同分析员共享密码（同用户名和密码都不行）Passwordsaresharedbydifferentanalysts审计追踪功能没有启用或没有审核Audittrailfunctionwasdisabledornotreviewed数据完整性问题常见领域1.QC实验室LCGCKF微生物2.批记录3.设备清洗验证4.培训记录实验室色谱常见问题1.删除数据2.覆盖数据Overwritingthedata3.测试至合格Testingintocompliance4.改变积分参数5.测试小试/试样Performingsampletrialinjection6.系统管理员权限AdministrationprivilegesQC实验室基本要求（1）数据应该在员工完成操作后及时记录在GMP记录上，所有的GMP数据应该规范保持。使用零散的记录，转抄数据，粘贴注释等均不符合GMP规范。COA上的所有数据应该链接工厂（或合同实验室）产生的原始数据来源。标准品的配置、溶解、流动相等数据记录和维护应确保可追溯使用的具体的物料、称量、混合时间等，包括发生的日期、时间及操作人员。必须关注所有决定成品放行的样品数据。不符合标准的数据应该正式调查，根本原因确定数据的无效性。QC实验室基本要求（2）实验室记录/表格控制工作表格和记录本应该控制。应该有实验员的工作表单和记录本的控制机制，计算工作表及记录本的使用、返回及销毁平衡。表格应按年代预先编号，或类似流程。原始记录的复印件应该与原始件应确保一致。HPLC/GCSystem不允许样品或标准品试进样；不允许与样品图谱相近的试样。与SOP操作一致性，不允许SOP没有规定的操作。标准品和样品应使用始终如一的积分参数，并附在色图谱中，另外，有程序规定使用，控制及手动积分参数。以前批次的色谱图不得复印重、命名为当前批次。总结Summary(1)数据完整性的意义SignificanceofDataIntegrity诚信缺失无法保证药品安全、功效和质量Lackofintegrityunderminestheassuranceandconfidenceinadrug’ssafety,efficacyandquality打破了法规部门对药品企业的信任DataintegrityproblemsbreaktrustbetweenregulatoryAgencyandpharmaceuticalmanufacturers影响公司的业务和名誉Dataintegrityproblemscanseverelyimpactafirm’sbusinessandreputation.总结Summary（2）实验室仪器能确保分析员产生数据的可追溯性。---仪器需要升级仪器上的审计追踪功能，或完善手工审计追踪功能；实验员的权限控制确保实验室分析员/管理人员无法删除、覆盖、复制、改变、注释或其他数据操作（除非允许被审计功能跟踪的方法修改。）确保每个分析员独立的用户和密码。单机设备（未联网）有明确挑战应确保关键的评估确保符合标准。数据完整性基本要求：审计追踪、仪器记录本（logbook)、样品包括标准品配制记录、图谱必须完全对应一致。MHRA（英国药监机构）数据完整性指南要求18定义数据完整性：应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完全、一致和准确。数据的生命周期：数据包括原始数据自初始生产和记录，到处理和（包括转移或移植）、使用、数据保留、存档/恢复和重建的整个生命阶段。源（元）数据（Metadata):指描述其他数据属性的数据，提供语境和含义。一般来说，这些数据描述数据的结构、要素、内在关系和其他数据特征。它还允许数据追踪至个体。如产品A批号267,有2kg等；没有源数据，数据就没有意义。19法规要求数据完整性是药品质量体系的基本要求数据管理系统提供的努力和资源应与产品质量风险相对应数据管理应与公司其他质量保证资源相平衡20使用范围手动纸质控制记录自动化记录，如计算机软件系统注：生产或QC过程中将自动化/计算机系统转为手动管理并不能消除数据完整性管理控制要求，有时反而可能存在违反规范要求，因科学技术进步已使药品采用普遍被接受的科学方法进行生产和检查（CGMP)21数据管理基本要求数据必须符合ALCOA原则：1.A--可追踪至生产数据的人2.L--清晰、在数据的整个生命周期内均可以获得，必要时能永久保存(如长达30年）3.C--同步4.O--原始（或真实复制）:可根据原始数据对数据生产的整个活动进行重现5.A--准确性22数据管理基本要求数据必须重建程序应考虑数据关键性和法规要求。关键数据如上市许可申报数据、稳定性等要长期保存；另至少有2-3年数据必须可以及时恢复用于趋势分析或现场检查。对电子方式产生的原始数据可以进行纸质或PDF格式保存，但必须显示数据的留存过程，以包括所有原始数据、源数据、相关审计追踪和结果文件。通过软件/系统运行的设置标准确认，如LC分析方法、积分参数等。23管理措施公司应有相应的针对数据完整性管理的方针政策规定和对相应人员有效培训要求。要从组织程序和技术性（如计算机系统进入权限管理）控制应用于质量体系不同领域。24数据来源人工观察纸质记录，如仪表读取。仪器设备通过复杂的高级参数计算机系统产生的图谱或结果；数据完整性的内在风险根据可设置参数水平不同而不同，因此存在捏造风险。25不同仪器设备产生原始数据情况26管理措施上图中：简单系统，pH、天平只需校验复杂系统需要对其既定用途进行计算机验证；验证复杂程度从左到右逐步增加。一些相对不复杂的系统仪器常被疏忽，可能被用于捏造数据或重复测试达到想要的结果，如FT-IR、UV等，27源于设计管理要求系统设计来保证数据质量和完整性（技术保证）：记录事件时间的时钟进入权限（时间操作员不能改时间）让批记录等确保在活动现场，避免临时数据记录然后转抄到正式记录数据记录所用的空白纸质模板控制用户权限能防止或审计追踪数据修改仪器如天平需要附带自动获取或打印数据设施取样点进入权限如水系统员工数据复核检查时进入原始数据的权限使用专人记录来代替另一个操作人记录实施活动只有在例外下考虑：记录行为会使产品或活动产生风险，如一些无菌操作陪同人员的语音/文字受限，由其他管理人员进行证明和记录28审计跟踪计算机系统用于捕获、处理、报告或存储原始数据，系统设计应能保持提供全面审计追踪功能，能显示保持之前和原始数据与对数据进行的所有更改，能显示做这些更改的人、时间和理由等记录。用户不应具备修订或关闭审计追踪的能力。审计追踪审核应是日常数据审核/批准过程的一部分，通常由生产数据的操作区域（如实验室）来实施，公司需要相应的管理制度要求，审核重点为GMP相关性如关于数据创建、处理、修正和删除等。QA也应抽查审核相关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分，来保证与数据管理方针/程序的现