青蒿素综述

青蒿素类抗疟药研究进展谭佳佳2009072114药剂一班摘要：本文叙述了疟疾的危害性，详细介绍了青蒿素的抗疟疾机制，青蒿素的联合用药，以及青蒿素的复方制剂及其出现的抗药性。关键词：青蒿素抗疟疾抗药性疟疾在夏秋季流行。在热带亚热带地区，一年四季都可发病。经疟蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染。疾病的病原体是疟原虫(plasmodium，spp)。疟原虫有130余种，主要寄生于人和哺乳动物，少数寄生在鸟类和爬行类动物。疟原虫有严格的宿主选择性。侵袭人类的疟原虫有4种：间日疟原虫(plasmodi—umvivax)、三日疟原虫(plasmodiummalariae)、恶性疟原虫(plas—modiumfalciparnm)和卵圆疟原虫(plasmodiumovale)。恶性疟原虫是东南亚和非洲流行疟疾的主要病原体，是造成患者死亡的主要杀手。疟原虫生活史可分为有性生殖和无性生殖两个阶段，前者在雌性按蚊体内进行，后者在人体内完成。人体内无性生殖又分原发性红细胞外期、继发性红细胞外期和红细胞内期(红内期)等阶段[1]。疟疾主要流行地区是在非洲中部、南亚、东南亚和南美NJk部地区，其中非洲的疫情最为严重[2]。在我国疟疾主要流行在华南华中的丛林多山地区，但疫情远较非洲为轻。儿童、孕妇、旅游者和新移民是易患疟疾的高危人群。恶性疟疾患者如果没有得到及时有效的治疗，病死率非常高。在热带亚热带地区，恶性疟疾是一种十分可怕的疾病。全世界有40％左右的人口受到疟疾的威胁，目前治疗疟疾的一线药物首选青蒿素(世界卫生组织推荐)。黄花蒿(ArtemisiaannuaL．)属菊科草本植物，俗名青蒿，在我国已经有2000余年的药用历史，是提取青蒿素的唯一原料药材。我国黄花蒿种质资源丰富，种植面积和青蒿素产量占全世界的90％以上。其中，重庆市是全国黄花蒿的优质产区，种植面积和青蒿素产量分别占全国的70%和80%，是当地的主要经济作物。据重庆市海关统计，2009年1至9月我国青蒿素成药出口634t，70%出口非洲，30%出口美洲、亚洲和欧洲，为人类防治疟疾做出了巨大贡献。[3]青蒿素是我国药学工作者在1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，它是我国在世界上首次研制成功的一种抗疟新药。在青蒿素的基础上，经过结构改造，又得到蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等衍生物。青蒿素类药物以其能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫和低毒性而成为抗疟首选药。国内外有大量论文报导该类化合物的化学、药学、药理和临床研究结果。本文对青蒿素类药物抗疟机制、联合用药予以综述。1青蒿素抗疟机制青蒿素及其衍生物被全世界公认为是一种很有效的抗疟新药，但其抗疟作用机制至今仍然不十分明确。青蒿素的作用机制在早期认为是对红细胞阶段的恶性疟原虫有直接杀死作用。但后来发现青蒿素及其衍生物的浓度比产生抗疟活性浓度高很多才显示细胞毒作用[4]。随着对青蒿素抗疟机制进一步研究，发现青蒿素类化合物抗疟作用属于氧化性机制，与疟原虫体内的铁有重要关系。当青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基[5]。氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致虫体死亡。近年来，又有很多学者在基因水平上研究，认为青蒿素可能通过阻断疟原虫的PfATP6酶活性而产生抗疟作用。PfATP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。Eckstein—Ludwig等[6]通过荧光实验证明青蒿素通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。2青蒿素类联合用药青蒿素能快速杀死各种红细胞内期疟原虫，用药安全范围大，在临床上被作为抗疟的首选药。但单一使用青蒿素来治疗疟疾时会产生耐药性，为了延缓疟原虫对其产生耐药性，WHO在2006年1月19日发出通知，要求停止生产、销售单一青蒿素制剂或使用青蒿素单一疗法治疗疟疾，故现在临床上多采用复方制剂来治疗疟疾。现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药。2．1青蒿素和伯氨喹联合用药青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫。但由于有效血药浓度的时间较短，杀灭疟原虫不彻底，治疗疟疾的复发率高。伯氨喹属于氨基喹啉类衍生物，对红细胞外期疟原虫与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。两者联用，即可降低青蒿素的复燃率，又可以弥补伯氨喹对红内期虫体的作用很弱的不足。两者合用可以根治间日疟疾。2．2青蒿素和哌喹联合用药哌喹主要对于抗氯喹性恶性疟有根治作用，但作用缓慢，而青蒿素起效快，两者联合用药，不仅可以提高抗疟的效果，降低了青蒿素的复燃率，也降低了治疗成本，还延缓了疟原虫对哌喹的耐药性，这在临床上有重要的意义。BrioniR．Moore等[7]发现哌喹和青蒿素联合用药时，抗寄生虫血症作用显著，感染疟疾的鼠生存时间比单用两药明显延长。2．3蒿甲醚和苯芴醇联合用药蒿甲醚为一高效、速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂。用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好。但它的半衰期短，疔程较长，使用不方便，而且不能阻止其复发。相反苯芴醇的半衰期长，作用时间持久，可有效地防止其复发，但杀虫的速度和控制临床症状比较缓慢，因而两者在药代动力学和药效学的互补性使其合用比各自单用的效果要好。两药合理配方制成片剂具有协同抗疟作用，不仅杀虫速度快，而且治愈率高，并将疗程缩短至3天(蒿甲醚5～7天，苯芴醇4天)，并减少了两药使用的剂量，降低了治疗费用。有研究表明：蒿甲醚一苯芴醇片适用于现场应用，治疗简单易行，对急性元并发症抗药恶性疟疾的治疗是有效安全可靠的。2．4蒿甲醚和伯氨喹联合应用蒿甲醚是青蒿素的衍生物，对疟原虫红细胞内期有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，其临床治愈率可达90％一100％[8]。蒿甲醚对恶性疟疾有显著的疗效，不良反应小，但其对恶性虐配子体无效，近年来对恶性疟原虫的敏感性开始下降，故其复燃率较高[9]。伯氨喹能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾的传播，是阻止疟疾复发和传播的主要药物。它与蒿甲醚联用对恶性疟疾的疗效较好，能有效地降低恶性疟疾的复发率。李津等[10]在研究蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾时发现，蒿甲醚和伯氨喹联合用药时，其复燃率明显下降。2．5青蒿琥酯和伯氨喹联合应用伯氨喹对各型疟原虫的红细胞内期和配子体有较强的杀灭作用，因而可用于控制恶性疟疾的再燃，也用于疟疾的传播，被作为防止疟疾再燃和传播的首选药物。青蒿琥酯单用与青蒿琥酯和伯氨喹合用作比较时，两者退热时间，临床治愈率和不良反应发生率差异无统计学意义(P0．05)，而联用比单用的再燃率低(P0．05)[11]。2．6青蒿琥酯和阿莫地喹联合应用阿莫地喹为一种有效的裂殖体杀灭剂，能迅速控制临床症状。其特点是不良反应较氯奎少，对肝病患者也可用，对儿童应用更为适宜，主要用于治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。作用较持久，可以使复发推迟。对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。青蒿琥酯为速效抗疟药，有效血药浓度的时间较短，治疗疟疾的复发率高。青蒿琥酯和阿莫地喹合用，可以延缓阿莫地喹的耐药性，降低青蒿琥酯治疗后的复燃率，又可发挥各自抗疟的特点，起到优势互补作用，提高了抗疟效果。2．7双氢青蒿素和磷酸咯萘啶联合应用双氢青蒿素是短效抗疟药，具有高效、速效、低毒特点。但要5—7天疗程才能获得高治愈率，治疗疗程较长。磷酸咯萘啶为苯并萘啶的衍生物，对问日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。陈晓松等[12]研究发现双氢青蒿素片和磷酸咯萘啶针剂联用，则优势互补，综合效果远优于单方用药，使病程缩短，疗效提高，尤适合用于各类凶险重症恶性疟疾的治疗。2．8双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用磷酸哌喹与氯喹同属4一氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性低于氯喹，是一类长效抗疟药，3天疗程治愈率可达90％以上，不足之处是单药使用易产生耐药性，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用受到限制。双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用既克服了哌喹起效慢的特点，又弥补了双氢青蒿素疗程长的不足。王善青等[11]研究发现，双氢青蒿素一磷酸哌喹治疗海南岛元并发症恶性疟疾效果好，控制症状快，治愈率高。青蒿素类药物作为一种全新抗疟药，以其优良的疗效和低毒性而成为全世界最常用的抗疟药。但其抗疟机制不十分明确，需要我们对这方面进一步研究，以使该类药在抗疟方面取得更好的进展。为了延长青蒿素类药物使用寿命和减缓耐药性，青蒿素类药物应和其他抗疟药联用是一种必然的选择。3青蒿素复方制剂与抗药性青蒿素及其衍生物的抗疟作用具有迅速、高效、低毒、安全，与多数抗疟药无交叉抗性，对各种疟疾都有效。能迅速缓解临床症状，减轻患者痛苦，能在几小时内清除体内疟原虫，对问日疟、恶性疟和抗氯喹的疟原虫红内期都有杀灭作用，能迅速杀灭疟原虫早期裂殖体和配子体。青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性[14]。在塞内加尔和法属圭亚那采集的患者血样，疟原虫已开始表现出逃避青蒿素攻击的迹象，出现了抗药性的突变基因。疟原虫抗药性的产生，可能与疟原虫pfmdrl、pfcrt、pfatp6、tctp和cgl0等基因突变有关[15]。要获得更好的治疗效果，青蒿素必须与别的抗疟药物组成复方，进行联合治疗[16]。各路科研人员相继合成了一系列青蒿素的衍生物。双氢青蒿素(dihydroartemisinin)抗鼠疟比青蒿素高1倍。蒿甲醚对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用。抗疟作用比青蒿素强10～2O倍。毒性低，治疗恶性疟、问日疟和脑型疟都有良好效果。蒿乙醚(artemotil)对红内期疟原虫有强大杀灭作用。使用方便，可以口服。青蒿琥酯(arteannuinumsucci—nate)和蒿甲醚可以口服和注射，而双氢青蒿素则用于口服和栓剂。青蒿琥酯还有治疗人类急性白血病作用。还研制出复方双氢青蒿素和复方蒿甲醚。蒿甲醚与本芴醇配伍，大大延缓了疟原虫抗药性产生。1994年军事医学科学院与瑞士诺华公司合作，成功将复方蒿甲醚推向国际市场。被WHO列入基本药物核心目录，世界上几乎所有受疟疾危害的国家将其列为首选药物。参考文献：[1]KlonisN，Crespo—OrtizMP，BottovaI，eta1．Artemisininactivityagainstplasmodiumfalciparumrequireshemoglobinuptakeanddigestion[J]．ProcNatlAcadSciUSA，201l，108(28)：l1405—10410.[2]O’MearaWP，MangeniJN，SteketeeR，eta1．Changesinthebur—denofmalariainsub—SaharanAfrica[J]．LancetInfectDis，2010，10(8)：545—555.[3]黄玥、袁玲，青蒿素的化感效应及机理研究[J],贵州农业科学，2011,39（6）:111-113.[4]郑虎．药物化学[M]．第5版．北京：人民卫生出版社，2003[5]颜光美．药理学[M]．北京：高等教育出版社，2004．[6]Eckstein—Ludwig，WebbRJ，vanGeothemD，eta1．ArtemisininstargettheSERCAofPlasmodiumfalcipanm[J]．Nature，2009，424(6951)：957—960．[7]BrioniR，Moore，KevinT．Batty，eta1．Pharmacokinet—icsandPharmacodynamicsofPiperaquineinaMurineMalarialModel[J]．AntimicrohialAgentsandChemotherapy，2008，52(1)：306—311．[8]杨恒林．东南亚某些地区恶性疟原虫