克唑替尼幻灯片集

XALKORI®（克唑替尼）幻灯片集2011年10月更新请注意：本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用（不适于商业使用）商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准目录1.非小细胞肺癌的个体化治疗2.ALK的生物学3.致癌驱动基因ALK的发现4.ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史5.ALK检测：方法概述6.克唑替尼的作用机制和临床前数据7.I期药代动力学数据8.II期疗效、安全性和生活质量（QOL)数据9.克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性10.克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点11.克唑替尼研发/进行中的试验12.病理学和诊断指南1.非小细胞肺癌的个体化治疗返回目录2011年肺癌发病率●全球年估计值1–160万新病例（2008年数据）●美国年估计值2–221,130新病例●约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3●50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）41.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures20114.肺癌居于致死癌症首位●肺癌是最常见癌症的死因，每年有138万人死于肺癌（占癌症总死亡人数的18.2%）1●美国2011年的估计值2–156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-236肺癌的死亡●统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。●IIIB/IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低。●根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.6%。全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)发达国家全球新病例死亡人数Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90肺癌的经济负担●肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。●住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。●早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症●非小细胞肺癌晚期会造成患者和护理者生产力的严重损失。●在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。每年癌症造成的生命价值损失**生命价值损失最高的3种癌症肺癌乳腺癌结直肠癌TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-176210治疗历史回顾●标准化疗对一般（未作选择的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2–对肺癌的生物学和病理学知识有限。–细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。–用细吸的少量样本进行活检。●最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌分型。–可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。–现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc，Thorax2004;59:828-83611标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢组ORR客观缓解率OS总生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月贝伐单抗/PCb35%12.3月*非鳞非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-255012标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展组ORR客观缓解率OS总生存期TAX3171最佳支持疗法（BSC）-4.6月多西他赛755.5%7.5月多西他赛1006%5.9月TAX3202长春瑞滨或异环磷酰胺1%5.6月多西他赛757%5.7月他赛10011%5.5月JMEI3多西他赛9%7.9月培美曲塞9%8.3月BR.214安慰剂1%4.7月厄洛替尼9%6.7月1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-13213过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢诊断年份%14靶向药物的初步结果不理想●分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。●靶向疗法以非靶向的方式应用。Courtesy:EVokesN研究设计对照组OS药物组OSpINTACT-11093CG±gefitinib10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat10.811.5NSBR.18774CG±BMS-2752919.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高，三期研究终止C=顺铂;Cb=卡铂;G=吉西他滨;P=紫衫醇;V=长春瑞滨Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼15●个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。●非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80传统观点AdenocarcinomaSquamousLarge-cell非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌16非小细胞肺癌的致癌驱动因子●某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。●这种现象称为致癌基因依赖。1●识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2NOMUTATIONDETECTEDEML4-ALKDOUBLEMUTANTSBRAFPIK3CAHER2METAMPMEK1NRASAKT1KRASEGFRTheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3Frequencyofamplificationormutation17目的肺癌突变联盟(LCMC)•检测1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET变异法国国家癌症研究所(INCa)•免费进行10,000例肺腺癌EGFR突变检测•对接受过EGFR检测的患者进一步分析KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异晚期肺癌组织合作机构(CASTLE)•采集转移性非小细胞肺癌和各期小细胞肺癌的生物样本（肿瘤、血浆、DNA），将分子和其他化验结果与人口统计数据和临床结果整合英国癌症研究中心•收集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤肿瘤标本。•在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因正在进行的肺癌突变鉴定的工作18非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端：组织学的影响●组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素–安全性：鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1–疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益26121824301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.16121824300顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨非鳞癌的总生存期(月)鳞癌的总生存期(月)HR,0.81(95%CI,0.70–0.94)p=0.005HR,1.23(95%CI,1.00–1.51)p=0.05顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨1.Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-21912.Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-355119非小细胞肺癌的个体化治疗:致EGFR突变的证据●EGFRTKIs在外显子19缺失/外显子21L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。●在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。●IPASS试验证明EGFR突变(即分子因素）对患者疗效选择更优。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化疗吉非替尼化疗HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p0.001EGFR突变PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-95720加快以分子分型患者中的药物研发靶点发现(Bench)疾病药物分子靶向治疗(Bedside)Bench到Bedside时间BCR-ABL1960慢性髓性白血病伊马替尼达沙替尼尼罗替尼200141年EGFR1978非小细胞肺癌吉非替尼厄洛替尼200426年HER21984转移性乳腺癌赫赛汀199814年KIT1998胃肠间质瘤伊马替尼20024年BRAF2002黑色素瘤Vemurafenib20108年ALK2007非小细胞肺癌克唑替尼20103年AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-621肺癌临床试验中特异性靶点药物AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80靶点药物ALKCrizotinibHER