2015TEACH院内会-波立维(缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗)

缺血性卒中长期二级预防——抗血小板治疗SACN.CLO.15.04.0480目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价目录目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价目录Lancet2013:中国是全世界卒中发病率最高的国家之一，与蒙古、俄罗斯构成重要的发病带2010年按年龄调整后的卒中发生率（每100,000患者·年）Lancet.2014;383(9913):245-55Lancet2013:中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯，是世界卒中死亡的次高地带2010年按年龄调整后的卒中死亡率（每100,000患者·年）Lancet.2014;383(9913):245-55GBD2010研究提示：卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因按年龄调整后的DALY（/100,000）脑血管疾病（缺血性卒中、出血性卒中和其他原因造成的卒中）2101.5腰背痛和颈部疼痛1494.1缺血性心脏病1242.5COPD1190.6DALY：残疾调整生命年死亡原因疾病2010年-按年龄调整后的死亡率（/100,000）卒中126.9（107.9-135.8）缺血性心脏病70.1（57.2-76.0）COPD70.6（64.0-78.1）GBD：全球疾病负担、伤害及危险因素研究COPD：慢性阻塞性肺部疾病Lancet2013;381:1987-2015缺血性卒中患者1年内复发率为16%，高危患者达20%12%20%16%0%5%10%15%20%25%低危高危整体Stroke.2011;42(12):3619-20.（ESRS评分0-2分）（ESRS评分3-9分）中国国家卒中登记（CNSR）数据，来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年。1年脑卒中复发率中国国家卒中登记（CNSR）数据（2007.9-2008.8）N=11,384在我国，高达40%的门诊卒中患者是复发性卒中卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室.脑卒中百问2013.我国门诊卒中患者二次以上复发性卒中40%在美国，每年795,000例新发卒中患者中，只有其中的25%为复发性卒中。所以，我国的脑卒中二级预防工作亟待加强！据2011年美国缺血性卒中和TIA预防指南——Stroke2011;42:227-276目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价目录血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。正常动脉脂质条纹动脉粥样硬化纤维斑块粥样硬化斑块血栓形成斑块破裂血小板活化临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险通过抑制环氧合酶减少TXA2的形成而减少血小板活化和聚集双嘧达莫：通过增加血小板内cAMP浓度酶抑制血小板活化和聚集通过选择性、不可逆地抑制ADP活化血小板AmJMed1996;101:199-209所以，各国指南一致推荐——抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分他汀类药物降压药物抗血小板药物ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010需要注意的是——缺血性卒中患者长期面临高复发风险6.10%5.10%4.50%3.90%3.90%0%1%2%3%4%5%6%7%0-1年1-2年2-3年3-4年4-5年美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。因卒中复发再入院发生率Stroke.2007;38:1899-1904但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限81%73%66%30%40%50%60%70%80%90%100%抗血小板治疗住院治疗3个月12个月Stroke2010;41;967-974中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。坚持抗血小板治疗百分比P＜0.001而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高CerebrovascDis2013;35:538–5430.110.110.140.540.240.7500.10.20.30.40.50.60.70.8氯吡格雷治疗组氯吡格雷停药组卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）P0.001P=0.002P0.001事件发生率（单位：每1000患者·日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者·日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、2×2析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mgbid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%所以，需要长期坚持抗血小板治疗，才能显著降低卒中复发风险*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响卒中复发再住院风险减少73%坚持抗血小板治疗vs.未坚持治疗*P0.0004CurrMedResOpin.2010;26(5):1023-30目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价目录各国指南均推荐阿司匹林为缺血性卒中二级预防的抗血小板治疗药物*APSS指南指出：脑卒中二级预防首选氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫，阿司匹林只是可供选择的方案*ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会**NSF=澳大利亚国家卒中基金会**1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010然而，在缺血性卒中患者长期的抗血小板治疗中，单用阿司匹林就足够了吗？荟萃分析提示：单用阿司匹林预防卒中复发，仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加-13%-9%-14%-15%-10%-5%0%≤100mg/d300-325mg/d≥900mg/d10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1发生率下降组间P0.05荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论——鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式21.JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197–1992.JNeurolNeurosurgPsychiatry1999;66:255而且，高剂量阿司匹林会显著增加出血风险1.9%3.9%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%3.5%4.0%4.5%P=0.009105%低剂量阿司匹林(≤100mg)高剂量阿司匹林(≥200mg)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。EurHeartJ2009;30(8):900-7.胃肠道反应和哮喘等副作用也限制了阿司匹林的临床使用高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）哮喘或COPD患者已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患者）对阿司匹林过敏或不耐受的人群EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：ArchArchMedRes.2011;42(6):443-50所以，我们需要寻找更有效安全的治疗药物目录我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价目录氯吡格雷是国内外权威指南首选推荐的抗血小板药1.:208–2213.Stroke.2014;45:2160-2236.4.氯吡格雷作为首选推荐2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南22010澳大利亚卒中指南42010英国NICE指南12011美国AHA/ASA卒中指南32008欧洲卒中组织指南52010中国缺血性卒中二级预防指南72012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南65.ESOExecutiveCommittee