热熔技术在药物制剂中的应用1

热熔技术在药物制剂中的应用（热熔挤出及热熔喷雾）深圳信宜特科技有限公司刘海一、热熔挤出技术定义及应用（Hot-MeltExtrusiontechnique，HME）•定义热熔挤出是将药物及相关辅料加入具备加热功能的螺杆挤压机中进行混合、熔融并挤压成形的一个过程。•制药领域中的应用可用于制备增溶、缓控释制剂、透皮和透黏膜的药物转运系统。深圳信宜特•深圳信宜特（）是一家专业从事粉体、制粒、制丸、干燥、包衣、缓控释工艺技术研究，以及相关新设备研发、制造的高新技术企业。•深圳信宜特的理念：以制药工艺为核心，制药机械设备与制药工艺完美结合•制药设备：低温挤出滚圆微丸机；Labcoating多功能高效包衣机；导流筒内风量独立可调、喷枪可在线更换的流化床包衣机；热熔挤出制粒机；热熔喷雾制粒机；无气喷雾湿法混合制粒机等；埋管式碟式流化包衣机；管道式干湿两用整粒机；真空喷雾干燥机。二、热熔挤出技术在药剂学上的优点•①该工艺不需要溶剂和水；•②工艺步骤少，可一步成型/制粒省去费时制软材及干燥等步骤；•③对主药的可压性没有要求，整个流程简单、连贯和高效；•④处理过程的混合与搅拌使得各组分在熔融的聚合物中均匀分散，可以使细颗粒分布更均匀；•⑤药物在热熔挤出剂型中以分子水平分散时，可以提高其生物利用度。三、热熔挤出技术的对药物、辅料要求•由于多数药物对热敏感，所以在用热熔挤出工艺制备药物剂型时，必须选用在相对较低温度下就能加工的药用级聚合物，在短时间的加热过程中，所有组分都必须在该温度下保持稳定。四、热熔技术对挤出设备的要求1.控温稳定性设备控温应稳定，实际值应尽量接近设定值，这样不但可以增加工艺、产品质量的重现性；对于温度操作窗口较小的产品更有重要意义。实现方式：将传统的电加热改为油浴加热，油成为储能介质，可起到很大的缓冲作用。信宜特的热熔温度可在设定±1℃。2.多区段控温并⾃由调控为降低药物在长时间⾼温加热,⼀般采⽤多区段控温加热，物料由低温区预热⾄⾼温区熔融。再降⾄中温区挤压成形。四、热熔技术对挤出设备的要求3.物料在设备内滞留时间短热熔挤出设备有单螺杆与双螺杆之分。单螺杆在挤出过程中存在返流现象，物料在设备内停留时间较长。双螺杆具有互相清理的作用，返流现象明显下降，同单螺杆挤出机相比有许多优势，如混合充分、较低速度挤出可防止原料过热、滞留时间短等。五、热熔挤出技术在药物制剂中的应用实例•增溶沈阳药科大学研究人员以水飞蓟素作为难溶药物模型，以泊洛沙姆188作为水溶性载体，采用HME技术和熔融法分别制备了挤出物和固体分散体，比较了两者的DSC图谱和累积溶出曲线。他们发现，DSC图谱中药物吸热峰均消失，载体吸热峰向低温方向移动，挤出物的移行速度大于固体分散体；药物在90分钟时从挤出物中溶出90.63%，而在固体分散体中的溶出量为71.06%。由此得出结论，HME技术在提高难溶药物溶出度方面，效果优于熔融法。增溶（产业化实例）•共聚维酮-s630在提高药物溶出度的应用药物A是某进口的类风湿药物，药物在水中几乎不溶。该品种通过超微粉碎提高溶出度，并有专利保护。将药物A、s630、增塑剂混合均匀经热熔挤出后整粒，其溶出效果十分良好。该药物已在我司热熔挤出机完成了30Kg的中试生产，产品质量完全合格。•改善水敏感原料的流动性、可压性方面某药物B对水敏感，无法进行常规湿法制粒。将该药物与一种低熔点黏合剂混合均匀后加入热熔挤出机，在90℃进行快速挤出。黏合剂在受热时熔化产生粘合作用，并在螺杆传送过程粘结成均匀的类球形颗粒，流动性及可压性得到极大改善。缓控释•一项研究分别用HME技术和粉末直接压片技术制备的愈创木酚甘油醚的乙基纤维素（EC）骨架片作了对比研究，结果发现，HME技术制备的EC骨架片，内部孔径较小，孔隙率较低，体外释药规律与Higuchi模型具有较好的吻合性，释药速度远远慢于压制片。研究人员还发现，用HME技术制备的茶碱缓释微丸，骨架高分子的自由体积减小，导致药物释放更为缓慢。这个结果提示，有望通过HME技术制备出单位剂量更大，释药周期更长的缓释制剂。六、热熔喷雾（喷雾冷凝）•熔融化的药物及辅料被喷雾到一个低温气室中，其中的温度低于处方成分的熔融温度，在合适的条件下得到极细的粉体。此类粉体用于制备干混悬剂具有无砂砾感的优点。该工艺的关键条件之一是处方中的成分有较短的熔程，即冷凝要迅速。因该工艺不含溶剂的蒸发，所以所得粉体很紧密且无孔。常用于药物掩味或防水。七、热熔喷雾在掩味上的应用•将某头孢化合物与某脂肪酸混合均匀熔化后喷雾冷冻成120目以下细粉。由于脂肪酸在化合物表面形成了十分薄而完整的膜，掩味与释放得到了很好的统一。用此方法制作的干混悬剂口感好，无砂砾感，该产品已使用信宜特的设备进行产业化生产。•将此方法应用在中药提取物、动物保健药物均取得了很好的掩味效果。八、热熔喷雾在降低药物水溶性方面的应用•水产用药物及营养均需改造成水不溶，否则不但利用率低，还会污染水质。•将氨基酸、维生素、相关药品与脂类混合后热熔喷雾冷冻成粒，这些颗粒水溶性大幅度下降。