隔离器应用及验证

隔离器的应用及验证简介(主要讨论无菌应用领域)目录–隔离器的使用目的及基本类型；–无菌工艺产品的关键质量属性（CQA）；和隔离器相关的关键工艺参数（KPP）；–隔离器的关键参数及验证；---某肿瘤药无菌灌装工艺生产线示例–若干常见问题和检查执行标准的讨论。隔离器应用的目的保护人员远离剧毒物质；保护产品不受交叉污染或受环境影响而降解；保护环境远离高活性和毒性物质的无控制的传播。风险一：产品对人（和环境）的损害•吸入-每天10立方米。此为进入人体的最常见途径。•粘液薄膜•皮肤渗透而进入静脉•皮肤吸收•眼睛•进食有毒物质是怎样进入人体的？ValueLifeandEnvironment珍视生命和环境职业接触限值（OccupationalExposureLimit，OEL)已设定好的一种物质的悬浮颗粒浓度，人员在工作年限内平均每天八小时暴露在低于此浓度的环境中，健康方面未有预期的有害反应。职业暴露等级（OccupationalExposureBand，OEB)•对危害潜能渐增的生物制品或化合物的健康危害分类系统。•根据化合物的药理或毒理特性。日常允许接触量（AcceptableDailyExposure,ADE）一种物质的剂量，使用毫克/每天或微克/天来表示，低于此剂量时，任何接触途径，在人的一生内，此接触量下都不会出现有害反应。活性或毒性等级定义ValueLifeandEnvironment珍视生命和环境职业接触限值(OEL）OEL=OccupationalExposureLimit职业暴露限度NOEL=NoObservableEffectLevel无可见作用水平BW=BodyWeight体重V=BreathingVolume呼吸量SF=SafetyFactor安全因子Examples例子OELforParacetamol扑热息痛OEL10mg/m³OELforEthinylEstradiol雌激素OEL0.035µg/m³毒理效应药理效应活性或毒性等级定义允许职业暴露等级---不同跨国企业的内部标准1g/m³是多少?找到坐在主席台，第1排02号贵宾座上的罗格主席；现在从他的食品袋里取出一个肯德基香辣鸡腿堡，磨成粉末后均匀地撒向整个体育场。这就是1μg/m³！鸟巢（中国首都北京海淀区）---2008年奥运会开幕式；一个逻辑化的推导，消减风险的办法：•一是自动化生产制药；尽量做到不需要人的参与；•二是尽可能实现“密闭”状态下的生产；管道、密闭容器、隔离器等等；尽量做到生产区域和人的物理隔离。•其三，生产开始前和结束后对高活性药物区域的快速有效的灭活处置。（包括将高活性药物及其排放限制在特定区域内）第一种风险：产品对人（和环境）的损害102012ISPECHINAANNUALCONFERENCE第二种风险：人和环境对产品的污染风险空气物料（包括其它产品、其它批次产品）设备/工器具操作者11操作者如何带来污染？操作者身体上伴随着大量粒子；粒子中藏着活微生物。100,000particlesbysitting.5,000,000particlesbywalking.15,000,000particlesbyracing.12TheOperatorsarethelargestsourcesofpollutionsinasepticareaandmostdifficulttocontrolWehavenowaytosterilehuman!操作者如何带来污染？风险来源=人员风险路径=空气传播分散无菌灌装的风险一个逻辑化的推导，消减风险的办法：•一是尽量减少“OPEN”暴露时间（药液、瓶子和胶塞，及和药液直接接触的器具的暴露时间）；•二是虽然在“OPEN”状态下，尽量减少人员的干预；•其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。无菌灌装的风险•干预至少是通过手套箱，屏蔽了操作员和A级环境的直接接触实现的–隔离器不能排除干预；但优化了干预方式，将操作者对A级区域的直接干预变成了间接干预，风险降低很多；–若干预无法避免，隔离器相对于洁净室（LF技术）而言，允许更频繁的手套进入；–oRABS–同样的干预相比于隔离器风险更多即使使用隔离器或隔离技术，降低干预的数量是首要的运行理念无菌灌装的风险典型的隔离器P&ID简介进风HEPA过滤器进风排风气流双HEPA排风过滤器风扇压力(-150Pa)每小时换气量（ACPH）20变频控制器(VSD)防护隔离器(标准的工作状况)概要负压(-150Pa)一次通过气流系统紊流（湍流）(20ACH)安全更换型进排风过滤器.气体处理单元—VSD压力监测控制压力监测防护隔离器(密闭破损)进风HEPA过滤器排风双HEPA排风过滤器风扇变频控制器(VSD)0.3--0.5m/sec发生破损时内部压力递减排气风扇速度递增空气动力学屏障—紧急状态下空气进入速度0.5–1m/s，或至少0.3--0.5m/s。无菌隔离器(无毒产品，标准工作状态)调节排风(10%)调节排风HEPA过滤器变频控制器(VSD)进风口(10%)LAFHEPA过滤器循环回风HEPA过滤器概要正压(+100Pa)90%的气体再循环层流(0,45m/s)安全更换型手套气体处理单元—每个风扇的VSD控制压力/LAF速度监测进风HEPA过滤器层流压力(+100Pa)排风(10%)排风HEPA过滤器变频控制器(VSD)进风(10%)LAFHEPA过滤器循环回风HEPA过滤器发生破损时风扇增加气流速度，创造空气动力学屏障.严重的隔离器破损发生时，应禁止产品放行，因为它不再是无菌的。进风HEPA过滤器无菌隔离器(无毒产品，密闭破损时)0.5m/sec无菌隔离器(有毒产品，标准工作状态)调节用排风HEPA过滤器(安全更换型)变频控制器(VSD)补风口(10%)LAFHEPA过滤器(安全更换型）？再循环HEPA过滤器(安全更换型)概要正压(+100Pa)90%的气体再循环层流(0,45m/s)安全更换手套HEPA的BIBO安全更换气体处理单元—每个风扇的VSD控制压力/LAF速度监测调节用排风(10%)进风HEPA过滤器层流压力(+100Pa)调节用排风(打开)100%排风风阀(关闭)100%排风双HEPA过滤器(安全更换型)再循环阀(打开)100%排风风扇(关闭)无菌隔离器(有毒产品，密闭破损时)变频控制器(VSD)LAFHEPA过滤器(安全转换)循环回风HEPA过滤器(安全转换)进风HEPA过滤器调节排风HEPA过滤器(安全更换)湍流压力(-100Pa)调节排风风阀(关闭)100%排风风阀(打开)100%渗入双HEPA过滤器(安全转换)100%排风风机(打开)100%放气气体入口(100%)循环回风风阀阀(关闭)无菌破损隔离器变成湍流负压(-100Pa)空气动力学屏障—紧急状态下空气进入速度0.5–1m/s，或至少0.3--0.5m/s产品不再是无菌的，但是操作者是被保护的。0.5m/sec用风险分析工具从CQA导出KPP例如冻干粉针剂关键质量特性（CQA）•无菌性•热原符合限度•可见异物/不溶性微粒•化学性质及其稳定性•无菌工艺，包含灌装和密封过程，包装完整性•原料，水，容器，胶塞•原料，水，容器，胶塞，灌装和密封过程•原料，冻干工艺及稳定性研究用CQA导出KPP如为高活性药物，例如细胞毒类抗肿瘤药物，则需增加对操作者和环境的CQA：OEL值；接触途径，通过空气或直接触碰；等。252012ISPECHINAANNUALCONFERENCE空气物料（包括其它产品、其它批次产品）设备/工器具操作者影响CQA的因素是什么？•空气•物料•设备/器具•操作者•高效过滤器完整性、风压、风速、气流流型；温湿度、粒子和浮游菌数据等，消毒或灭菌；•生物负载或无菌；清洁和/或灭菌程序、无菌包装和无菌转移、无菌暂存时效，包装物材质等；•生物负载或无菌；灭菌程序、无菌包装和转移、无菌暂存时效、清洁、表面消毒程序及效力、内表面材质等•无菌更衣程序及其确认、灌装操作SOP、对A级区域的干预方式和频率；背景区域环境监测；从CQA能导出哪些KPP？常见的隔离器关键工艺参数KPP常见KPP—防护类型防护类型的隔离器为例：噪声、照度；换气次数；对背景环境压差或对相邻舱室压差；舱门互锁或紧急时自锁；隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）；发生泄漏时裂隙风速；人机工程学；过滤器和手套的在线安全更换；操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）；OEL值检测等。*不考察风速、气流流型、温湿度、粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）、生物灭活等；常见KPP—无菌类型无菌类型的隔离器为例：风速；气流流型；温湿度；噪声、照度；对背景环境压差或对相邻舱室压差；粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）；隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）；发生泄漏时裂隙风速；人机工程学；过滤器和手套的在线安全更换；操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数；常见KPP—无菌+防护类型无菌+防护类型的隔离器为例：风速；气流流型；温湿度；噪声、照度；对背景环境压差或对相邻舱室压差；粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）；隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；泄漏率；（整机泄漏率和手套泄漏率）；发生泄漏时裂隙风速；人机工程学；过滤器和手套的在线安全更换；操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数；化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）；OEL值检测等。常见KPP之泄漏率隔离器的泄漏率和密封性：ISO10648-2的泄漏率等级和几种测试方法：请注意：1、温度变化的影响，环境温度变化0.1℃导致压力变化35Pa；2、背景大气压的变化，需补偿校正。等级小时泄漏率等效压力变化适用OEB等级1≤5X10-430分钟内小于25Pa生物安全三级以上或OEB6(高于0.1ug/m3.8h)22.5X10-36分钟内小于25PaOEB531X10-21.5分钟内小于25PaOEB44＜1×10-1NANA如使用压力变化方法测泄漏率（假定+200Pa或-200Pa起始压力），建议：问题：纯粹的无菌型隔离器，例如无菌检验隔离器如何制订标准？建议：PDA的1%或0.5%。相当于1.5分钟内或3分钟内压力降不大于25Pa。无其它途径提及0.5%。常见KPP之泄漏率隔离器的应用--某OEB5级肿瘤药隔离器示例典型的无菌工艺流程示例•两个基本点：–保护什么？操作员和环境？产品？二者兼顾？–无论是QC，灌装车间，还是其它岗位，可能都需要隔离器。•QC部分：–称量、配制、取样、溶解或小容量结晶等；–样品开放条件的实验室操作防护，例如偶联、搅拌、析出等；–无菌检验隔离器；Sterilitytestisolator•仓储和生产部分：–称量、配制、取样；Weighing&sampling&dispensingisolator–配液罐投料，或者称量配置和投料的结合；Compoundingisolator–除菌过滤隔离器；Sterilefiltration–灌装联动线用隔离器，可能包含冻干自动装卸料和外洗机；及若干种无菌转运装置；Filinglineisolator某肿瘤药物无菌灌装线隔离器应用某肿瘤药物无菌灌装线隔离器应用称量配制隔离器Weighing&sampling&dispensingisolator某肿瘤药物无菌灌装线隔离器应用称量配制隔离器关键工艺参数之物理参数：主舱体全焊接，4mm厚316L不锈钢板；内部半径拐角不小于17mm；所有内部焊接无焊缝，抛光＜0.6um；所有外部焊接无焊缝，抛光＜1.2um；支撑框架2mm304不锈钢板；抛光＜0.9um；直驱风扇和电动机由变频驱动控制；依靠荧光管进行照明；控制面板安装在隔离器支撑框架上，IP54级防水防尘。水枪接头为自闭式快插拔型；接口三个：纯化水、氢氧化钠、压缩空气；挡板/检修门密封材料—硅胶，白色；