2012年EASL 乙肝诊疗指南解读(中文)

2012年版EASL乙肝诊疗指南解读要点中山大学附属第一医院黄埔院区李媚2012-5文章来源：内容概要•1.前言•2.背景•2.1流行病学和公共卫生负担•2.2自然史•3.方法学•4.指南慢性HBV感染自然史慢性HBV感染自然史证据和推荐意见的分级指南考虑到的问题治疗前评估评估肝病的严重程度指标（A1）：•肝功能；血常规；B超•HBV-DNA检测推荐实时PCR（real-timePCR)•WHO规定的单位是IU/ml，×5＝copies/ml•排除其他引起慢性肝病的原因：HDVHCVHIVHAV（甲肝抗体阴性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代谢性肝病（脂肪肝）•肝穿有明确的肝硬化的病人或治疗不须考虑病人的坏死及纤维化程度时可以不做肝穿•非侵入性评估肝纤维化：血清肝纤维化指标、瞬时弹性图治疗目标•最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗终点（A1）•理想终点（idealendpoint）是指HBeAg阳性和阴性患者，在停止治疗后持续乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴血清学转换为抗-HBs。•满意终点（satisfactoryendpoint）是指基线HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换以及基线HBeAg阴性患者，在停止治疗后持续病毒学和生化学应答•最必须达到终点（mostdesirableendpoint)是指未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，在长期抗病毒治疗中维持病毒学应答（应用敏感PCR法HBVDNA检测不出）应答的定义包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、组织学应答•生化学应答：ALT恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常（B1）•血清学应答：a.HBeAg的血清学应答：指HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换b.HBsAg的血清学应答：所有慢乙肝的患者出现HBs血清学转换•组织学应答：与治疗前相比肝炎活动指数（HAI）下降≥2分，纤维化无加重。应答的定义（病毒学应答）IFN/PEG-IFNNA原发性无应答无定义治疗3个月后，HBVDNA从基线水平下降小于1log10IU/ml病毒学应答HBVDNA降低到2000IU/ml以下HBVDNA下降到用灵敏的PCR测不到水平部分病毒学应答无定义治疗6个月或以上时HBVDNA从基线水平下降大于1log10IU/ml但还可检测到病毒学突破无定义治疗过程中HBVDNA从最低水平升高超过1log10IU/ml。治疗后持续应答治疗结束后至少12个月HBVDNA降低到2000IU/ml以下同左治疗的适应证对HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，主要基于以下三个条件的综合（A1）：1、血清HBVDNA的水平（2000IU/ml）2、血清ALT水平（正常值上限（ULN）3、肝病的严重程度（中至重度活动性坏死炎症和/或至少中度纤维化时—肝穿或无创性检查证实）•符合以上1、2、3条或其中的1、3条时就开始治疗治疗及肝穿的指证免疫耐受患者（HBeAg阳性、HBVDNA高水平、ALT持续正常）•30岁以下无肝病证据，也没有HCC和肝硬化家族史者，不需要立即进行肝活检或治疗。至少每3~6个月随访1次（B1）。•30岁以上和/或有HCC或肝硬化家族史者，要考虑肝活检或治疗。治疗及肝穿的指证•HBeAg阴性患者ALT水平持续正常、HBVDNA水平在2000~20000IU/ml、没有任何肝病证据者，不需立即进行肝活检或治疗（B1）。•随访：每3个月进行ALT检测，每6～12个月进行HBVDNA检测，至少3年。3年后，应像对待非活动性慢性HBV携带者一样，进行终身随访（C1）。•对这些病例应用无创性方法如瞬时弹性成像，进行纤维化严重度的评估可能有用（C2）。治疗及肝穿的指证•明显活动的CHB患者（ALT2×ULN和血清HBVDNA20000IU/ml）的HBeAg阳性和阴性患者即使没有肝活检，也可开始治疗（B1）。•代偿期肝硬化患者：若HBVDNA可检出，即是ALT正常也建议抗病毒治疗（B1）。•失代偿性肝硬化患者：若HBVDNA可检出，则要立即开始应用NAs抗病毒治疗随着病毒复制得到抑制，临床结局获得显著改善（A1）。当前治疗的结果应答的预测•1.治疗前的因素病毒载量ALT水平肝炎活动度HBV基因型INF＜2×108IU/ml2～5ULN至少A2AB型比CD型好NA＜2×108IU/ml高ALT水平高活动度不影响应答的预测2.治疗过程中的因素病毒载量HBsAg水平INF12周20,000IU/ml12周1500IU/mlNA24周（LAM、LdT）不可测48周（ADV）不可测下降治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程或核苷类药物的长疗程治疗•干扰素具有免疫介导控制HBV的作用，脱离治疗后获得持续的病毒学应答。禁忌症是失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重抑郁或精神病患者。治疗策略•ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为单药治疗的一线用药（A1）•LdT是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，在基线病毒量高的患者或治疗24周HBVDNA不转阴的患者中耐药率高。治疗策略有限疗程治疗：试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答•Peg-干扰素α已替代普通干扰素治疗CHB（每周1次皮下注射），疗程48周，可用于HBeAg阳性和阴性患者。•不推荐PEG-IFN联合NA的治疗有研究发现PEG-IFN联合LAM在治疗后的病毒学应答及血清转换不提高，PEG-IFN联合LdT出现了多发性神经病。治疗策略核苷类药物的有限疗程治疗•在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，•治疗之前具体疗程是不能预测的•选用强效和高基因屏障制剂以快速降低病毒并避免耐药（A1）。•一旦获得HBe血清学转换，NA治疗继续12个月，可以使40～80%的患者获得持久的应答率（治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性）治疗策略NA长疗程治疗•对象：不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者、肝硬化的患者（A1）•单药治疗的一线选择应该ETV或TDF（A1），•不管哪种NA，应保持HBVDNA抑制到检测线以下B1•尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料C1治疗失败部分病毒学应答•LAM或LdT治疗24周或ADV48周时仅获得部分应答的患者，推荐换用更强效的药物（ETV或TDF），优先考虑无交叉耐药者（A1）。•ETV或TDF治疗48周时获得部分病毒学应答的患者，若血清HBVDNA水平正在下降者可以继续治疗（B1），有些专家建议加药物预防耐药，特别是HBV-DNA水平没有进一步下降的（C2）。治疗失败病毒学突破•依从性好的患者发生病毒学突破与耐药有关。•进行基因型耐药的检测，LAM或LdT单药治疗的初治患者，没有绝对必要进行基因型耐药的检测（B1）。•ETV和TDF单药治疗5年的耐药率分别1.5%和0%，发生病毒学突破通常是由于依从性差。•一旦耐药，应该采用没有交叉耐药的最强效的抗病毒药物进行挽救治疗（A1）。•严格避免高度或中度耐药风险的药物（LAM、ADV、LdT）单药续贯治疗（C1）。治疗失败最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料治疗失败–拉米夫定耐药：换替诺福韦（如没，加阿德福韦）B1。–阿德福韦耐药：换恩替卡韦或替诺福韦（B1），高病毒血症患者首选恩替卡韦（C2），之前有拉米夫定耐药的换替诺福韦及加用一种核苷类似物（C1）。。–替比夫定耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）。–恩替卡韦耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）–替诺福韦耐药：目前尚没有耐药的资料。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（C2）。无LAM耐药，换ETV，有LAM耐药，加ETV。如何监测治疗和终止治疗•PEG-IFN的有限期治疗（疗程12个月）•治疗期间：每月1次全血细胞计数3个月1次TSHHBeAg+治疗中治疗后结果HBeAganti-HBeHBVDNA第6、12月第6、12月1.血清转换、ALT正常和DNA低于2000IU/ml是desiredoutcome(A1)2.实时PCR法检测不到血清DNA是optimaloutcome，与HBsAg消失的概率高相关(B1)。3.治疗3个月HBsAg≥20,000IU/ml或没有任何下降，则血清转换极少，停用INF(C2)HBsAg1年查1次（如果HBVDNA持续检测不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要检测长期随访如何监测治疗和终止治疗HBeAg-治疗中治疗后结果HBVDNA第6、12月第6、12月1.血清DNA低于2000IU/ml与肝病缓解相关2.实时PCR法检测不到血清DNA预示HBsAg的消失3.基因型为D型的HBeAg阴性患者，治疗3个月，HBsAg不下降，HBVDNA下降大于2log10，反应率极低，建议停止治疗HBsAg1年查1次（如果HBVDNA持续检测不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要检测长期随访•PEG-IFN的有限期治疗（疗程12个月）如何监测治疗和终止治疗HBeAg阳性患者有限期的NA治疗•HBeAg和anti-HBe每6个月查1次；HBVDNA每3～6个月查1次•出现血清转换后12个月可停用NA，但部分病人停药后复发，尽可能在HBsAg消失后停用，特别是有严重肝纤维化或肝硬化的患者（C1）如何监测治疗和终止治疗核苷类似物长期治疗•HBVDNA降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。，HBVDNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1)•治疗第3个月应查HBVDNA以明确病毒学的应答情况，之后3～6个月1次。如何监测治疗和终止治疗•NA经肾代谢，推荐对于肌酐清除率50ml/min的患者调整剂量(A1)。•所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并评估基础肾毒性风险（A1），高肾毒性风险包括：失代偿期肝硬化、肌酐清除率60ml/min、控制差的高血压、蛋白尿、未控制糖尿病、活动性肾小球肾炎、同时使用肾毒性药物、器官移植。•所有的NA类药物都使肾功能轻微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸类似物的肾毒性发生率较高，特别是ADV（B1）重症肝病患者的治疗肝硬化患者的治疗•进展期的肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治疗（A1）。•替诺福韦或恩替卡韦（强效、耐药风险低）是此类患者的首选（A1）。•HBV-DNA每3个月查1次，长期监测HCC•HBeAg阳性的病人出现anti-HBe血清转换（并有12月的巩固治疗）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药；HBeAg阴性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药（B1）。重症肝病患者的治疗失代偿期肝硬化的治疗•(PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韦或替诺福韦（A1），ETV的剂量是1mg/d。•替诺福韦在此类病人中有报导乳酸性酸中毒，肌酐清除率50ml/min的患者调整剂量。•患者经过3-6个月的治疗显示出缓慢的临床改善，使肝移植避免，部分末期肝病患者仍需要肝移植，尽管如此，NA治疗将降低移植肝的HBV再感染的风险。重症肝病患者的治疗肝移植后乙型肝炎复发的预防•对所有HBsAg阳性的准备接受肝移植的HBV相关的的末期肝病或肝癌患者，推荐高效、高耐药基因屏障的NA制剂治疗，以取得移植前最可能低的HBV-DNA水平（A1）。•拉米夫定和/或阿德福韦酯联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）使移植后HBV感染的风险降低到10%。•恩替卡韦不联合HBIG被证实在预防移植后HBV感染中是安全有效的，替诺福韦或emtricitabine联合或不联合HBIG也有良好的安全性和有效性。特殊患者的