糖尿病肾病Diabetic-Nephropathy

糖尿病肾病DiabeticNephropathyWHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997Estimatedprevalence(millions)19952000202501020304050607080AfricaAmericaEuropeSoutheastAsiaEstimatesofdiabetesprevalenceinworldregions50100World150200250300350流行病学糖尿病肾病约占糖尿病的1/3新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半USRDS2000AnnualDataReport在2001年,41,312位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228亿040801201601989199019911992199319941995199619971998IncidencePerMillionPopulationGlomerulonephritisHypertensionDiabetesIncidenceRatesofReportedESRDbyPrimaryDiagnosisUnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport•(USRDS)2000AnnualDataReport•病因中糖尿病所占比例中国5%台湾26%日本28%评估流行病学中存在的问题既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病（原有肾病基础者，DM加快其肾病进程）T2DM患者致ESRD升高的可能原因T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄）糖尿病诊断延迟高血糖、高血压控制不理想心血管死亡率减低，病人生存时间延长转诊至肾专科医生的比例增高DN病因及发病机理多因素综合作用糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用基因背景发病机理-基因背景致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关发病机理-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）发病机理-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变发病机理-细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-β、IGF-1、PDGF发病机理-细胞因子的作用（2）细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡TNF-α、TGF-β1发病机理-TGF-β1TGF-β1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大RoleofAngiotensinIIinChronicRenalDiseaseAdhesionmoleculesChemotacticfactorsCellgrowthApoptosisTGF-,CTGFPAI-1GlomerularcapillarypressureSinglenephronGFRMacrophageinfiltrationAngiotensinII•Mechanicalstress•Mesangialchanges•Oxidativestress•Proteinuria•NF-BactivationGlomerulosclerosis&Tubulo-interstitialfibrosisRenaldiseaseNephronlossAdaptedfromBerkB.2001.BTNFR1TNFR2AngiotensinogenFibroblastsProliferationanddifferentiationMatrixFIBROSISInflammationCellularadhesionmoleculesTubulecellsTNF-++ProfibroticcytokinesⅡ致DN的可能机制血流动力学效应非血流动力学效应*系统性高血压*系统和肾内血管收缩*肾小球毛细血管压和渗透性增加*系膜细胞收缩导致滤过表面积减少*致肾脏肥大和细胞增殖*刺激细胞外基质合成*抑制细胞外基质降解*刺激细胞因子（如：TGF-β，VEGF，内皮素）产生*刺激过氧化物产生糖尿病肾病（DN）的自然病程DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）改变Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM糖尿病肾病Ⅰ期-高功能/肾肥大期肾脏肥大，RBF、GFR增加1型GFR增加20%～40%2型GFR增加15%（PimaIndian），可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发热、高血压）增加血压正常胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转1型糖尿病GFR＞150～170ml/min者易发生糖尿病肾病糖尿病肾病Ⅱ期-正常白蛋白尿期GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚，系膜基质增加糖尿病肾病Ⅲ期-早期糖尿病肾病糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿（尿AER＞30mg/24h或＞20μg/min）肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围（＜140/90mmHg），夜间血压不降5～7年后进入第Ⅳ期糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（1）糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER＞300mg/24h或蛋白尿＞500mg/24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（2）经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（Ⅳ期）肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响٭未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year٭纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3-5.7ml/min/year糖尿病肾病Ⅴ期-终末期肾功能衰竭再经1～3年发展至ESRD由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少糖尿病肾病伴其他表现（1）肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用ACEI后发生ARF泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）糖尿病肾病伴其他表现（2）高钾血症*Ⅳ型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍*容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、β-B、储钾利尿剂可导致严重高钾血症糖尿病肾病伴其他表现（3）并发急性肾衰•尿路感染、肾乳头坏死•梗阻性肾病•造影剂肾病：伴高血压和肾功能不全者发生率为100%•ACEI，NSAID•血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压功能改变↑GFR可逆性白蛋白尿↑肾体积结构改变↑肾小球基底膜厚度系膜扩张DN的自然病程DN的病理DN早期（Ⅰ、Ⅱ期，临床静止期）•Ⅰ期GFR↑、不伴或极少有肾结构改变•Ⅱ期肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张DN临床期（Ⅲ期）•肾结构和功能改变可能被逆转•系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化DN的病理DN临床晚期（Ⅳ、Ⅴ期）•肾结构和功能改变不可被逆转？•入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多GBMTHICKENINGMESANGIALSCLEROIS-DIFFUSE-NODULAR(KWL)FIBRINCAP/CAPULARDROPARTERIOLARHYALINOSISINTERSTITIALFIBROSISISHEAMICCHANGESPYELONEPHRITICCHANGES.DN的病理糖尿病肾病的临床诊断（1）DNⅠ期99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定GFRDNⅡ期肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张）DNⅢ期微量白蛋白尿（24小时尿mg/24h、阶段尿μg/min、随机尿μg/mg肌酐）糖尿病肾病的临床诊断（2）晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病٭糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检٭Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征病史小于5年肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）无糖尿病肾病史蛋白尿快速增加（数周内）蛋白尿＞5g/24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能快速减退影响糖尿病肾病自然病程的因素年龄、性别糖尿病病程基因（家族和种族）代谢紊乱的控制血压吸烟蛋白质摄入量血脂异常蛋白尿糖尿病肾病的防治DN防治措施控制高血糖治疗高血压饮食疗法保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）控制高血糖DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生-33-25-21-16-12-50-40-30-20-100Microalbuminuriaat12yrsMicrovascularcomplicationsRetinopathyMyocardialInfarctionAnyDMendpointP=0.03P0.01P0.01P=0.05P=0.02UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.(6.2-8.2)intheintensivegroup(n=2,729)c