糖尿病肾病的诊断和治疗-海浪白云 (2)

糖尿病肾病的诊断和治疗(DiagnosisandtreatmentofDiabeticNephropathy)北京大学第一医院内分泌科定义多有糖尿病病史属糖尿病微血管并发症常与糖尿病视网膜病变、神经病变等微血管病变基本平行存在与糖尿病病程相关，但约8%的患者在诊断糖尿病时就有DN流行病学随着2型糖尿病发病率的不断提高，糖尿病肾病越来越成为终末期肾病的主要原因。糖尿病50%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%需要透析治疗的原发疾病比例UnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport.需要透析治疗的原发疾病比例-中国糖尿病肾病:34.39%高血压肾病:24.51%慢性肾炎:24.5%多囊肾:4.34%中国慢性病预防与控制:2004,12:70糖尿病肾病的危险因素⊕血糖控制不良⊕糖尿病病程⊕高蛋白摄入⊕尿白蛋白增加⊕高血压⊕高血压的家族史⊕心血管疾病的家族史⊕血脂异常⊕基因血压和HbA1c对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响脂代谢紊乱肾损害内皮功能紊乱增加炎症反应纤溶活性减弱细胞因子活性增加早期——肾小球肥大(早期肾脏体积增加20%-40%)基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积肾小球硬化——结节性硬化（特征性改变）及弥漫性硬化肾小球渗出性损害及肾间质纤维化肾小管-间质损害肾脏血管损害病理学表现PASstainingrevealmegaglomerularofOLETFratat24WksABCA；24周对照组，肾小球面积正常无ECM增生B；24周未治组，肾小球面积增大，ECM增生C：24周治疗组，肾小球面积增大，无ECM增生Electronmicrograghofglomerulus—thewidthofGBMA：24周对照组，GBM厚度正常，结构清楚,x6700B：24周未治组，GBM增厚，结构不清,x6700C：24周治疗组，结构清楚,x6700ABCElectronmicrograghofglomerulus—masangialmatrixA：24周对照组，系膜区不宽,x4000B：24周未治组，系膜区增宽,x4000C：24周治疗组，系膜区不宽,x4000ABC尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。糖尿病肾病的发展过程正常、微量大量白蛋白尿的界限正常范围微量白蛋白尿大量白蛋白尿(显性蛋白尿)肾病综合症免疫分析法尿蛋白试纸测试阳性的可能性升高30300g/24h(24h尿)20200g/分钟(过夜尿)1.928mg/mmol(男性)2.840mg/mmol(女性)总的尿蛋白定量：~0.5g/天尿白蛋白排泄率尿白蛋白/肌酐比值排泄率DN分期1期肾小球高滤过期2期一过性白蛋白尿期3期微量白蛋白尿期（早期肾病）4期临床糖尿病肾病期5期终末期肾衰（ERSD)DN分期（Mogensen1986）分期分期GFRUAERBP主要病理改变（ml/分）（g/分）（mmHg）1期肾小球约150NN肾小球肥大，球内压高滤过期GBM、系膜基质正常2期正常N或20N或轻度GBM开始增厚白蛋白尿期运动时系膜基质开始3期微量13016020200GBM与系膜基质明显白蛋白尿期出现肾小球闭锁4期临床糖尿病早13070200或明显GBM与系膜基质肾病期后700.5/24h进一步5期终末期10200或明显肾小球闭锁进行性增加肾衰0.5/24h肾小球广泛闭锁DN的筛查下述患者需每年进行微量白蛋白尿筛查:-----1型糖尿病患者,病程5年------所有确诊的2型糖尿病患者分类24小时尿白蛋白分时段检测点检测(蛋白/肌酐比值)(mg/24h)(g/min)(g/mg肌酐)正常302030微量白蛋白尿30~29920~19930~299临床蛋白尿300300300*要求：连续两次结果/6个月内，排除其他因素（感染、运动、高血压、酸中毒）糖尿病肾病的治疗*目前的治疗措施只能延缓其进展血压控制血糖控制饮食治疗透析治疗肾脏移植降低血压高血压是糖尿病肾病进展的最危险因素*T1DM高血压发生率：10年时5%，20年30%，40年70%，无DN者几乎不发生高血压伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高*T2DM被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变血压与肾功能减退关系1型糖尿病收缩压140mmHg，肾功能下降速度6%/年140mmHg,1%/年2型糖尿病收缩压140mmHg,，肾功能下降速度13.5%/年140mmHg,1%/年降压药物选择血管紧张素2受体拮抗剂（ARB）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）钙离子拮抗剂(CCB)-受体阻滞剂-受体阻滞剂利尿剂ACEI或ARB为首选药物，理由是：*在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用*肾内RAS系统处于兴奋状态*ACED/D伴ACE活性明显增高*纠正“三高”状态*组织系膜细胞对大分子物质的吞噬*减少蛋白尿*减少细胞外基质形成，促进其分解*改善肾小管间质病变RAS系统全貌肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACE激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡An-？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体血管紧张素2受体拮抗剂（ARB）氯沙坦：商品名（柯素亚）依贝沙坦：商品名（安博维）缬沙坦：商品名（戴文）康地沙坦替米沙坦：商品名（美卡素）支持ARB用于DN的大规模临床研究RENNALIDNT（柯素亚对比安慰剂）（依贝沙坦对比安慰剂）例数15131715ERSD危险性28%（p=0.002)23%(无显著差异）血清肌酐加倍危险性25%（p=0.006）33%（p=0.003）因心衰住院的危险性32%（p=0.005)23%(无显著差异）首要综合终点16%（p=0.024)20%（p=0.024)*首要综合终点：包括血清肌酐加倍、ERSD、死亡危险性JNC7—唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●应用ACEI中的几个问题*在糖尿病无高血压无肾病者亦应使用（HOPEstudyNEJM2000，342：145）*ACEI用于保护肾脏的剂量雷米普利（ramipril）5mg/d依钠普利（enalapril）10mg/d苯那普利（benazepril）20mg/d卡托普利（captopril）75mg/d应用ACEI1～2W后测Scr及钾Scr不变Scr↑＜30%Scr↑＞50%血压达到目标值血压未达目标值排除低灌注状态：容量不足肾动脉狭窄NSAID定期检查降压至血压达到目标值Scr↑＞30%ACEI减半加其他降压药加用其他降压药直至血压达到目标值Scr↑仍＞30%停用ACEI定期测Scr及钾ACEI应用流程图ADA最新指南---治疗蛋白尿/肾病，ACEI和AIIAS的选择如下1型DM患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿,不论有无高血压，应首选ACEI治疗2型DM高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选AIIA治疗ACEI与ARB联合应用*AⅡ生成的非ACE途径chymase*ACEI抑制缓激肽降解缓激肽具有降压作用*ACEI抑制醛固酮生成醛固酮使组织纤维化用ACEI后AⅡ生成减少有利于ARB竞争AT1受体*ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD1999，33：851）钙离子拮抗剂*在改善心血管终点和延缓肾病进展上并不优于其他降压药*非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保获2型糖尿病肾功能上可能有协同作用*短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜用，加重蛋白尿且对心血管有负面影响*长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低钙拮抗剂的分类Ia类，即二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等地平类药物Ib类，即地尔硫卓类，包括地尔硫卓，克伦地平等Ic类，即苯烷胺类，如维拉帕米等钙离子拮抗剂分类化学结构第一代第二代第三代ⅡaⅡb二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平缓/控释片非洛地平（波依定）氨氯地平（洛活喜）（安乐地平）非洛地平缓释剂尼卡地平（佩尔地平）尼卡地平缓释剂尼莫地平（尼莫通）尼索地平尼群地平苯烷类动脉心脏）维拉帕米（异搏定）维拉帕米缓释片（缓释异搏定）苯噻嗪动脉=心脏）地尔硫卓（合心爽）地尔硫卓缓释剂（合贝爽）氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平氨氯地平（洛活喜）（安乐地平洛活喜Β受体阻滞剂*β-B加利尿剂使心血管事件发生率降低*长效β-Batenolol在降压，防止微血管合并症和心血管疾病上与ACEI相同α-受体阻滞剂降压、减少蛋白尿、改善血脂异常伴前列腺肥大者可增加尿流控制血糖可以选用的药物糖适平（首选）--------口服吸收快而完全；95%肝、胆代谢；剂量范围广诺和龙--------餐时血糖调节剂，95%肝、胆代谢拜糖平---------作用于胃肠道，很少吸收入血（5%），对肾脏无不良作用美比达-----------代谢产物无活性慎用药物------优降糖、达美康、双胍类药物降糖治疗2---合理使用胰岛素一旦出现肾功能衰竭，原则上不用口服降糖药，而采用胰岛素治疗一般不用长效胰岛素，用短效胰岛素注意肾功能不全时胰岛素酌情减量血糖控制目标FBG6mmol/LPBG8mmol/LGHbA1c7%饮食治疗-限制蛋白质摄入量益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFR下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者：1.0~1.2g/kgday早期DN患者：0.8~1.0g/kgday临床DN患者：0.6~0.8g/kgdayDN尿毒症者：0.6g/kgday蛋白质种类：以动物蛋白为宜，应占50%其他治疗抗血小板药物调脂药物终末期糖尿病肾病的治疗透析：分长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。时机的选择宜稍早于非糖尿病病人，一般在肌酐清除率为1520ml/min时开始透析。肾或胰肾联合移植：单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其它糖尿病合并症改善，现主张可能的条件下尽量进行胰肾双器官联合移植。糖尿病治疗目标非白蛋白尿微白蛋白尿临床白蛋白尿/肾衰GHbA1c6.0~7.0%6.0~7.0%7.0~8.0%Bp(MBp)120~130/80~85mmHg蛋白摄入1.0~1.20.8~1.00.6~0.8*(g/kg/day)*如患者使用ACEI，则蛋白摄入可适当增加（0.8~1.0）糖尿病肾病诊疗流程图(肾功能衰竭发生之前)微量白蛋白尿•血压(每3个月)•心脏超声波检查(？)•尿白蛋白测定•血清尿素氮、肌酐及电解质•血糖水平•血脂水平•使血压正常化•达到良好的血糖控制•治疗诱发心血管病变的危险因素血脂异常吸烟如果可能，评估糖尿病其它并发症治疗大量白蛋白尿除了上述监测外：•肾小球滤过率(每6-12个月)•心脏超声波检查(每6个月)•心电图•心脏X线检查•自主神经功能检查•躯体感觉检查•常规的眼底镜检查•如果有指征，进行冠脉及周围血管的血管造影•考虑低蛋白饮食•一段时间后，对患者所采取的治疗及出现的并发症进行回顾：心脏周围血管足(足病专家)眼糖尿病肾病诊疗流程图(肾功能衰竭发生之后)血清肌酐250mol/