lncRNA-在肿瘤中的作用

lncRNA在肿瘤中的作用长链非编码RNA(longnon-codingRNA,lncRNA)是一类转录本长度超过200nt、不编码蛋白的RNA，这类RNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，随着2007年Hotair功能的被发掘，lncRNA的功能渐渐明晰。据计算，约有93%的转录本为lncRNA1，lncRNA通常位于细胞核和细胞质。但是lncRNA的基因转录水平一般低于蛋白质编码基因，序列保守性差，承受的进化压力小，但promoter序列通常比较保守。lncRNA与小分子RNA相比，序列更长、空间结构也较为复杂，参与表达调控的机制也更具有多样性和复杂性。尽管目前只有一小部分lncRNA的功能有相关报道，但可以明确的是lncRNA参与发育、分化、代谢等多方面的调控。lncRNA在癌症中显示出多种生物学功能：包括表观遗传调控、DNA损伤和细胞周期调控、对microRNA的调控、参与信号转导通路和介导激素导致的癌症2。在癌症中，lncRNA可以作为癌基因和抑癌基因的转录调控分子3。比如过表达的HOTAIRlncRNA与恶性乳腺癌4、结肠癌5、肝癌6和胃肠道间质瘤7有关。而lncRNATARID可以预防癌症形成，通过甲基化抑癌基因的表达8。表观遗传调控表观遗传是指遗传表型和基因表达发生了可遗传的改变，而不涉及DNA序列的变化，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等修饰形式。近年来研究表明，lncRNAs通过表观遗传调控介导癌症发生中起到至关重要的作用。lncRNAs能够通过表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等多个层面调节基因的表达，从而参与癌症中细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程9。在癌症发展过程中，lncRNAs参与了多种表观遗传复合物的调节过程，从而抑制或激活基因的表达。例如，lncRNAs可以与多梳蛋白复合体结合来调控癌症发生4。PRC1和2是已知的致癌基因，能够导致许多恶性肿瘤的发生。FAL1lncRNA与PRC1的亚基BMI1结合。在卵巢癌,FAL1被证明可以加快癌症的进展和缩短病人的生存时间。FAL1与BMI1结合可阻止BMI1降解以稳定PRC1复合物，这可使PRC1占据和抑制p21等目标基因的启动子,导致细胞周期失调和增加肿瘤发生的机会10。除了PRC复合物,lncRNAs还与SWI/SNF染色质重塑复合物有关，SWI/SNF是一类重要的依赖ATP的染色质重塑复合物,能够改变核小体的高级折叠结构，干扰组蛋白与DNA结合，暴露启动子序列的结合位点，使转录因子能与特异性启动子序列结合，从而激活基因转录11-14。在癌症中,SWI/SNF染色质重塑复合物被广泛认为是一种肿瘤抑制分子，因为有害突变出现在大约20%的癌症中15。LncTCF7在肝癌细胞(HCC)高表达，在肝癌干细胞的自我更新能力的维护中起重要作用12。LncTCF7可以激活Wnt信号通路，通过结合和募集SWI/SNF复合物来与TCF7基因的启动子结合激活基因的表达，这导致了肝癌肿瘤的发生。除此以外，lncRNAs还可以参与由DNA甲基化、乙酰化等介导的基因转录过程来调控肿瘤发生过程。DNA损伤和细胞周期调控lncRNAs广泛参与DNA损伤修复、细胞周期调控等生理或病理过程调控肿瘤的发生发展。对DNA损伤进行修复和细胞周期检查点的适当调节对于维持细胞的完整性很重要12。p53基因是研究最广泛的抑癌基因之一,也是细胞内的一个强大的转录因子,在正常状态下呈低水平表达。在各种应激包括DNA损伤时,p53可以被不同的信号通路激活,通过增强其下游多种基因的转录而引起细胞周期阻滞、凋亡或衰老,保持细胞基因组的完整性并清除损伤细胞16,17。在癌症中，lncRNAs作为调控分子调控P53基因和细胞周期17。例如，lincRNA-p21召集核糖核蛋白hnRNP-k来促进P21的转录，P21是一种调控p53信号通路的关键分子。lincRNA-p21的缺失使得G1/S检查点失控导致细胞的增殖增加18。还有，lncRNAgadd7可抑制细胞周期G1/S期转换，在DNA受到紫外线、铂顺化合物和生长抑制等损伤时会诱导lncRNAgadd7的表达19。总的来说，这些机制表明lncRNAs在DNA损伤修复、细胞周期过程、细胞凋亡调控中是至关重要的把关分子，在这些过程中，lncRNA的失调会让癌细胞获得永生性。与miRNA的作用microRNA与很多疾病的发生发展有关，包括癌症20。miRNA可与靶RNA互补配对，导致基因的表达受制和蛋白合成受阻21。LncRNAs可与microRNA直接或间接作用，导致其失去调节功能。竞争性内源RNA(ceRNA)假说是一种全新的基因表达调控模式，长链非编码RNA转录物通过microRNA应答元件竞争结合相同的microRNA来调控各自的表达水平，从而影响细胞的功能22。例如，H19lncRNA，是一个被研究了数十年的重要的癌症发生遗传因素23。H19lncRNA编码和产生mir-675促进胃癌24、结直肠癌25、神经胶质瘤26的发生。PCAT-1lncRNA在前列腺癌组织中高表达27,PCAT-1lncRNA可通过干扰miR-34调控MYC的表达28。研究表明,PCAT-1lncRNA结合MYC3‘非翻译区，防止miR-34a作用于目标序列。研究表明，LncRNAs是作为一种竞争性内源性RNA与miRNA相互作用，参与靶基因的表达调控，来调节癌症恶化和转移。信号通路和激素调节已有确凿的证据证明信号通路的异常激活与癌症的发生发展有关。lncRNAs在这些信号通路中的作用已经成为癌症发生机制的重要组成部分。所以对lncRNAs的研究也有望找到有潜力的治疗癌症的药物。已有研究证实转化生长因子β(TGF-β)29，Hedgehog信号通路30、Wnt信号通路31在肿瘤发展中的作用。例如,TGF-β可通过lncRNA-ATB促进肝癌癌细胞转移。异常的Hedgehog信号导致H19lncRNA表达升高，促进小鼠骨肉瘤发生。一些癌症是由激素调节紊乱所致32。尤其是,雌激素和雄激素能刺激乳腺癌和前列腺癌的发生33,34。鉴于这些激素受体通路在推动癌症恶化的关键作用,lncRNAs也参与其中也就不足为奇了。雄激素受体(AR)在前列腺癌进展中起着重要的作用35。事实上,治疗前列腺癌的方法主要包括雄激素剥夺疗法(ADT)36。雄激素刺激后,AR结合两个抑制雄性激素的lncRNAsPCAT2937和DRAIC38，抑制促癌基因的转录。低PCAT29和DRAIC表达与前列腺癌患者的不良预后状况相关。结语lncRNAs可以调节癌症发生的方方面面。虽然目前我们对于lncRNAs的认识有明显的增长，但这只是冰山一角，lncRNAs在癌症中行使的复杂生物学功能，其详细的调控机制仍有待深入研究。参考文献1.PontingCP,OliverPL,ReikW.EvolutionandfunctionsoflongnoncodingRNAs.Cell.2009;136(4):629-41.2.SahuA,SinghalU,ChinnaiyanAM.LongnoncodingRNAsincancer:fromfunctiontotranslation.TrendsinCancer.2015;1(2):93-109.3.PrensnerJR,ChinnaiyanAM.TheemergenceoflncRNAsincancerbiology.Cancerdiscovery.2011;1(5):391-407.4.GuptaRA,ShahN,WangKC,KimJ,HorlingsHM,WongDJ,etal.Longnon-codingRNAHOTAIRreprogramschromatinstatetopromotecancermetastasis.Nature.2010;464(7291):1071-6.5.KogoR,ShimamuraT,MimoriK,KawaharaK,ImotoS,SudoT,etal.LongnoncodingRNAHOTAIRregulatespolycomb-dependentchromatinmodificationandisassociatedwithpoorprognosisincolorectalcancers.Cancerresearch.2011;71(20):6320-6.6.YangZ,ZhouL,WuL-M,LaiM-C,XieH-Y,ZhangF,etal.Overexpressionoflongnon-codingRNAHOTAIRpredictstumorrecurrenceinhepatocellularcarcinomapatientsfollowinglivertransplantation.Annalsofsurgicaloncology.2011;18(5):1243-50.7.NiinumaT,SuzukiH,NojimaM,NoshoK,YamamotoH,TakamaruH,etal.UpregulationofmiR-196aandHOTAIRdrivemalignantcharacteringastrointestinalstromaltumors.Cancerresearch.2012;72(5):1126-36.8.ArabK,ParkYJ,LindrothAM,SchäferA,OakesC,WeichenhanD,etal.LongnoncodingRNATARIDdirectsdemethylationandactivationofthetumorsuppressorTCF21viaGADD45A.Molecularcell.2014;55(4):604-14.9.SharmaS,KellyTK,JonesPA.Epigeneticsincancer.Carcinogenesis.2010;31(1):27-36.10.PuvvulaPK,DesettyRD,PineauP,MarchioA,MoonA,DejeanA,etal.LongnoncodingRNAPANDAandscaffold-attachment-factorSAFAcontrolsenescenceentryandexit.Naturecommunications.2014;5.11.PrensnerJR,IyerMK,SahuA,AsanganiIA,CaoQ,PatelL,etal.ThelongnoncodingRNASChLAP1promotesaggressiveprostatecancerandantagonizestheSWI/SNFcomplex.Naturegenetics.2013;45(11):1392-8.12.WangY,HeL,DuY,ZhuP,HuangG,LuoJ,etal.TheLongNoncodingRNAlncTCF7PromotesSelf-RenewalofHumanLiverCancerStemCellsthroughActivationofWntSignaling.Cellstemcell.2015;16(4):413-25.13.ZhuY,RowleyMJ,BöhmdorferG,WierzbickiAT.ASWI/SNFchromatin-remodelingcomplexactsinnoncodingRNA-mediatedtranscriptionalsilencing.Molecularcell.2013;49(2):298-309.14.HanP,LiW,LinC-H,YangJ,ShangC,NuernbergST,etal.AlongnoncodingRNAprotectstheheartfrompathologicalhypertrophy.Nature.2014.15.ReismanD,GlarosS,ThompsonE.TheSWI/SNFcom