β受体阻滞剂在心血管疾病中的应用

β受体阻滞剂在心血管疾病中的应用华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科刘启功β受体阻滞剂在心血管疾病中的应用•冠心病•心功能不全•高血压•快速心律失常•肥厚型心肌病心血管疾病的共同特点交感神经过度兴奋—心率加快心率——生命体征，临床医生评估病人状态最常用指标之一。交感、副交感神经系统张力平衡状态的直接体现。心率异常心率过慢：迷走神经张力增高窦房结、房室结功能异常心率过快：生理性交感神经张力增加（常为一过性）病理性—心源性和非心源性哺乳动物心率和寿命的关系心理社会应激事件-防御反应-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A1.导致迷走抑制(中枢神经系统)2.增加交感张力(心脏)b1b1增加心血管疾病和猝死发生的危险性降低心脏电稳定性心率收缩力收缩压缺血发生心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快的直接作用：增加心肌氧耗缩短心肌灌注时间，加重心肌缺血尤其影响心内膜下心肌供血，加重节段性室壁运动障碍，恶化心室功能病理情况下可能同时伴有复极不均一，导致心律失常心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活的直接征象:机体的应激反应，可能直接与病变程度相关，如心肌梗死的范围对粥样斑块的冲击增强可能导致斑块破裂电不稳定—室颤等恶性心律失常对心肌的直接毒性作用心室重构兴奋RAS系统哺乳动物心率和寿命的关系减慢心率,可以延长寿命？——一生的总心跳数目恒定。Coburn等的试验证明：大剂量地高辛喂养的小鼠心率较对照明显减慢(266vs.563beats/min,p=0.001)，寿命显著延长(存活850天vs.700天,p=0.001)。herbertJ,LevinsJACCVol.30,No.4October1997:1104–6减慢人的心率是否能延长寿命？病理性心率增快是心血管疾病死亡的主要危险因素之一。临床研究证实：β－受体阻滞剂能有效提高高血压、冠心病和心衰患者的生存率。心率与高血压SchlaishMP,Hypertension2004;43:169高血压时交感活性增加去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RenalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH原发性高血压交感活性增加•中枢交感活性输出增加–总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加–肌肉交感张力增加–神经元去甲肾上腺素重新摄取降低•左心室肥厚程度与心脏交感活性相关•高血压交感神经系统激活先于肾素－血管紧张素系统激活–治疗无并发症的高血压患者时，β受体阻滞剂应在ACEI或AIIA之前应用SlaichMP,Hypertension2004;43:169Syst-Eur研究资料分析了心率与单纯收缩压升高的老年患者死亡率之间的关系入选4682例ISH患者SBP160-290mmHg,DBP95mmHg积极治疗组2389例，安慰剂组2293例平均随访2年结果安慰剂组：心率=80bpm死亡危险是心率79bpm的1.89(1.33-2.68)倍COX回归:心率是死亡的独立危险因素P0.001入选未治疗高血压病患者4,530例(35~74y)SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg随访36年心率与高血压Framingham研究(一)结果校正年龄和收缩压后，心率与死亡率的比值比:心率每增加40次/分：全因死亡率：男：2.68（1.68~2.83）女：2.14（1.59~2.88）心血管病死亡率：男：1.68(1.19~2.37)女：1.70(1.08~2.67)即使排除了心率测量后头2~4年内的死亡，上述结果亦无改变——心率的增快并非预先存在的其他疾病所致GillmanMW，etal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54Framingham研究（二）“虽然心动过速被认为是慢性心衰和其它心脏疾病的不良征兆，但是在高血压患者存在的心率加快并未受到应有的重视…”---SteroJuliusMD.Sc.D美国密执安大学内科学生理学教授AHA高血压研究理事会授于终生成就奖国际高血压联盟为表彰其贡献设立SteroJulius高血压杰出奖心率与动脉粥样硬化交感激活HR增快内皮功能受损外周阻力管壁张力血流剪切力心肌耗氧量促进AS形成和发展班块破裂APACS（UAAMI）冠心病患者神经内分泌激活N硝酸酯类D冠脉扩张剂冠心病心肌缺血交感兴奋儿茶酚胺（肾上腺素）浓度心率心收缩力冠脉狭窄高血压糖尿病高血脂吸烟动脉粥样硬化βCa恶性循环CaNDβCaN恶性循环理论心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻的（＜45岁）心梗患者随访4~7年最低心率是疾病进展的独立预测因素最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总体计分呈正相关。PentiA,AmHeartJ，1992;123:609-616降低心率有利于控制心绞痛发作心率与AMI的预后意大利GISSI研究：样本量大（11,324例）于心肌梗死出院后~3个月内入选。随访四年结果住院期间死亡率：入院心率60bpm：7.1％入院心率100bpm：23.4％6个月死亡率：出院心率60bpm：0.8％出院心率100bpm：14.3％多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义。ZuanettiG，EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-26.结果AMI后心率与死亡率的关系ZuaneldG,EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-266个月死亡率%出院心率与6个月死亡率－（GISSI-3）EurHeartJSuppl1999;1(supplH):52-605101520256060-8081-100100急性心肌梗死入院时，应将心率作为一个重要的预后因素对待，入院时有显著窦性心动过速或心动过缓时死亡率增加心率增快代表着交感神经系统激活——常与梗死范围相关心率过缓反映了一系列病理生理问题如窦房结、传导系统功能受损。心率与心力衰竭患者的预后心衰患者心率趋于增高主要与SNS和RAS活性增高相关SNS的过度激活是心衰发展早期阶段的特征性改变。应用比索洛尔2个月与安慰剂相比：HR显著减慢(-16.3±15.3vs-1.6±13.4bpmP.001)而SBP无显著改变（-2.7±17.9vs-0.0±17.6mmHg，P=0.08）cox模型：心率减低者生存率增高：RR:1.022/bpmp0.001心率减低是生存率最强预测因素。CIBIS研究资料CIBISII试验资料分析分析2184例患者（窦性及房颤心律、2个月时仍存活）治疗两个月后心率减低安慰剂组：0.2±13.7bpm比索洛尔组：9.8±14.7bpm多因素分析结果：基础心率和治疗后心率的改变均与生存率显著相关。b1-阻滞剂的作用机制•降低交感神经张力•抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高–降低心率（50to60bpm)–降低心肌收缩力–降低血压•抑制RAS活性•减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积•减少心律失常（包括复杂室性心律失常）•提高心室颤动阈值阻断b1受体的作用降低交感活性交感神经系统减少肾素分泌肾脏减慢心率，降低心肌收缩力心肌阻断b1受体的作用组织、器官β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中的决定性作用—全面的保护作用降低交感神经系统活性（降低心率和心肌收缩力，平衡心肌的氧供/求关系）存在心肌缺血时，提高心肌室颤阈值稳定冠状动脉斑块通过抑制脂肪分解、导致心肌代谢以利用葡萄糖为主，降低心肌耗氧量β受体阻滞剂对心脏的保护作用已得到充分证明在高血压中：减低卒中、心肌梗塞、心衰在急性心肌梗塞中：缓解疼痛，缩小梗塞范围降低死亡率在梗塞后：减少再梗塞，总死亡率和猝死在心绞痛中：减少疼痛，提高生活质量在心衰中：降低死亡率和猝死率，改善预后药物使用的决定因素•适应症•禁忌症•药物的副作用•疗效和价格β受体阻滞剂的应用指征•强适应症：冠心病、慢性心功能不全、肥厚型心肌病•一般适应症：高血压、快速心律失常、其它交感神经兴奋状态β受体阻滞剂的禁忌症•绝对禁忌症1.二度以上AVB2.急性心功能不全，心功能Ⅳ级3.支气管痉挛4.病窦5.低血压状态•相对禁忌症（慎用）：COPD、PR》0.24S、糖脂代谢异常、末梢循环不良β受体阻滞剂的选择绝对禁忌症——放弃强适应症+相对禁忌症——尽可能使用一般适应症+相对禁忌症——尽可能不用适应症和禁忌症有时是可以变化的β受体阻滞剂在冠心病中的应用•起始剂量较大•3-5天加量一次•维持剂量较大•心率和症状作为重要靶目标β受体阻滞剂在心功能不全中的应用•由禁忌症变为适应症•心功能Ⅰ—Ⅲ级、水肿不明显•起始剂量较小•2-4周加量一次•适量维持•通常不以心率作为靶目标β受体阻滞剂在高血压中的应用•很少单独应用，通常作为配角•适当剂量，心率适中•如果血压控制不佳，调整其它药物为主β受体阻滞剂的副作用•负性肌力、传导、频率、血压•对血糖、血脂等代谢的影响•对末梢循环的影响•诱发气道痉挛高选择性b1受体阻滞剂无选择性b1选择性b2选择性1:351:751.8:1普萘洛尔阿替洛尔康忻1:20美托洛尔最佳的药代动力学特性血浆清除半衰期(h)指标首过效应生物利用度(%)蛋白结合率(%)活性代谢物平衡清除吸收率(%)康忻10-12908830+--普萘洛尔3-4909060--+阿替洛尔6-950503---美托洛尔3-4955012-++卡维地洛7852598-++BorchardU.ß-Rezeptorenblocker,KlinikundPraxis,AesopusVerlag1996应用b1-阻滞剂的注意要点•β受体阻滞剂的应用剂量有很大个体差异，心率的改变是指导用药的一个重要指标，但心率的控制在不同疾病要求不同，冠心病心率通常要求控制在50-60bpmβ-B应用的最理想状态----尚未引起SBP过度下降的前提下，心率最大程度的降低β-受体阻滞剂的剂量不足，显然不能更好的控制症状和改善预后。剂量达标是保证疗效关键总结•交感神经/RAS的激活在心血管事件中起着枢纽作用，与高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、猝死密切相关,b受体阻滞剂是最佳一线用药，是高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭和肥厚型心肌病的基本用药病理性心率增快是心血管病死亡率增加的独立危险因素充分认识心率是反映交感神经激活的窗口心率应成为治疗的靶点心血管事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样硬化左心室肥厚心肌梗死心室重构心室扩大充血性心力衰竭、心律失常终末期心脏病死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263