免疫治疗中致死性副作用

免疫检查点抑制剂的致死性副作用的机制和处理MechanismandtreatmentoflethaltoxicityinducedbyimmunologicalcheckpointinhibitorsincancerirAE累及器官2皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细胞升高的药疹皮肤毒性心肌炎、心包疾病、血管炎、心律失常心血管毒性肝炎、胰腺炎、结肠炎消化系统垂体炎、甲状腺功能异常内分泌系统免疫相关肺炎呼吸系统血液毒性，肾脏毒性，神经毒性，眼毒性其它致死性irAE的可能机制3通过补体调节的抗免疫检查点反应如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-4抗原的患者，CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎存在同源抗原T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性细胞因子的产生研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上调，包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细胞因子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF自身抗体除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击1234WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE4•2009年至2018年1月Vigilyze数据库中共有613例致死性irAE•不同药物所导致的致死性irAE不同•心肌炎死亡率最高，达39.7%ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析)5•出现irAE的中位时间为15天（3~543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天•心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢irAE发生率及死亡率不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异7致死性irAE主要发生于治疗早期不同药物发生时间不同中位发生时间中位死亡时间Ipilimumab40天64天抗PD-1治疗40天43天联合治疗14.5天35天ESMOSITCASCOAnnOncol.2017Jul1;28(suppl_4):iv119-iv142.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.NCCNGuidelinev12018；NCCNGuidelinev１201９.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.NCCN2017.052018.112018.022017.12随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表指南解决了大多irAE管理问题9皮肤毒性胃肠道毒性肝脏毒性肺部毒性内分泌毒性心血管毒性血液毒性肾脏毒性神经毒性眼毒性骨骼肌肉毒性常见irAE罕见irAE涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案证据级别：均基于专家共识制定过程：多学科讨论管理基础：AE的严重程度治疗措施：是否停用ICI，是否使用药物干预药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，其他免疫抑制剂为补救治疗成功：解决了绝大多数irAE的管理Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95However10大体相仿，细节存在差异常见AE证据来源单一，证据局限消化系统肿瘤等irAE谱不详东西方人群数据差异单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足少见/罕见或致死性AE证据不足ICI相关心脏毒性11非心肌炎的心脏毒性心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的Takotsubo样综合征心肌纤维化，心脏骤停和充血性心力衰竭等心肌炎ICI心脏毒性最常见的表现nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合CTLA-4发生率约0.27%多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎和重症肌无力。总体死亡率高（46％），联合ICI治疗明显高于单药治疗（67％对36％）射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准的可靠性不足ICI相关心脏毒性12Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润ICI心脏毒性的临床特征13男性中比女性更常见不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎（41%）和血管炎（60%）更常见死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的死亡分别为50%、21%和6%多发生在ICI治疗的早期，持续时间长心脏毒性的诊断和治疗14心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合并症的患者，可能不合适或不可行的心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76％和96％的敏感性和特异性由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋白水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性心肌炎的情况下射血分数可能保持不变心脏毒性的诊断和治疗15一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗可以使用的其他免疫抑制剂包括抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin，ATGAM），英夫利昔单抗和他克莫司ICI相关的心脏毒性可能非常严重，即使用免疫抑制剂治疗，导致残留的心脏效应可能在数天到数周内死亡心脏毒性的诊断和治疗（关于rechallenge，缺少数据）16对于严重程度的心脏受累，反对重新使用相同的ICI只有一个已发表的病例描述了心脏irAE出现后再次使用ICI患者ipilimumab治疗后发生非致死性扩张型心肌病，未使用皮质类固醇，后接受pembrolizumab治疗并且未出现复发性心脏功能障碍，提示给予一种ICI后出现轻度心脏病的患者可能会耐受另一类药物尚无数据用于指导出现ICI相关心脏毒性后使用相同的ICI或新的ICI类重新给药case117简要病史：•63岁，男性，重度吸烟（吸烟指数30包年，戒烟10年）•诊断为左下肺鳞癌cT2N1M1c（双肺、胸膜、肝、右侧肾上腺）IV期EGFR、ALK阴性，PD-L1mRNA87%阳性•既往史：2006年4月因心梗行冠脉搭桥；2006年间断发现空腹血糖偏高，未处理，2013年确诊为2型糖尿病，开始服用降糖药二甲双胍，格列齐特，血糖控制可；30岁左右因视网膜黄斑变性视力减退，逐渐加重，目前仅为有光感Case1—病史小结182018年9月出现肿瘤进展/复发2017年3月诊断为左肺下叶低分化鳞癌；EGFR野生型，ALK阴性开始一线治疗行“GP+恩度”方案治疗2周期，2周期后复查左肺病灶稍缩小（5.0*3.6cm）病史回顾2017年6月行全麻下“左下肺切除+系统性淋巴结清扫+粘连松解术”术后分期：左肺鳞癌pT2N1M0IIB期，术后给予GP方案辅助化疗3周期之后患者因无法耐受，未继续辅助化疗。2018年2月复查提示肺部多发粟粒结节较前无明显变化，右侧肾上腺肿块（5.6*2.7cm），较前明显增大，考虑转移。遂至他院行肾上腺切除术2018年4月-5月行NP方案化疗两周期，每周期剂量，后复查提示左肩及右髂骨转移，在当地行局部放疗2018年11月5日开始行纳武单抗治疗Case1--心肌酶谱监测结果19检验项目单位检验结果11月8日11月20日11月28日12月3日12月10日12月19日12月27日12月30日1月7日1月11日磷酸肌酸激酶（CK)U/L741488702920668.6399717444444.7288肌酸激酶同工酶（CK-MB)U/L8.14749.461.538.946.455.13786.745.3肌红蛋白（MYO)ng/ml62.43100010001000100010001000686.01649.29463.41超敏肌钙蛋白（hsTnI)pg/ml00.421.62.481.150.30.280.210.10.07B-型钠尿肽（BNP)pg/ml23.419.2333.188.7873.5620.2237.7247.5164.329.42超敏C反应蛋白（hsCRP)mg/L88.763.775.784.453.8133.23144.5976.0722.435.25Case1—心电图结果20心电图、长程心电图、心脏彩超无明显异常Case1--甲状腺功能检测结果212018年10月23日2018年11月8日2018年11月20日2018年12月5日2018年12月10日2018年12月12日2018年12月19日2018年12月26日2019年1月2日2019年1月7日2019年1月11日参考值抗甲状腺过氧化物酶抗体IU/ML28.4332.0728.2916.4514.431320.4213.8413.3213.9712.140~35游离三碘甲状腺原氨酸pmol/l3.972.933.041.511.592.042.73.151.541.812.473.1~6.8游离甲状腺素pmol/l16.7315.4317.2415.5422.8528.2627.4826.8716.924.9426.811.5~22.7甲状腺球蛋白ng/ml0.240.530.80.250.220.040.040.380.140.080.183.5~77促甲状腺素μIU/ml1.433.12.290.250.040.040.030.090.250.130.140.55~4.78三碘甲状腺原氨酸nmol/L1.751.41.290.490.580.720.941.060.620.60.81.3~3.1总甲状腺素nmol/L126.4118.6130.874.3990.18103.5135.2129.296.56113.1116.766~18100.511.522.533.544.52018年10月23日2018年10月25日2018年10月27日2018年10月29日2018年10月31日2018年11月2日2018年11月4日2018年11月6日2018年11月8日2018年11月10日2018年11月12日2018年11月14日2018年11月16日2018年11月18日2018年11月20日2018年11月22日2018年11月24日2018年11月26日2018年11月28日2018年11月30日2018年12月2日2018年12月4日2018年12月6日2018年12月8日2018年12月10日2018年12月12日2018年12月14日2018年12月16日2018年12月18日2018年12月20日2018年12月22日2018年12月24日2018年12月26日2018年12月28日2018年12月30日2019年1月1日2019年1月3日2019年1月5日2019年1月7日2019年1月9日2019年1月11日游离三碘甲状腺原氨酸甲状腺球蛋白促甲状腺素Case1--治疗过程中irAE的监控及处理222018年11月5日nivolumab180mg2018年11月20日免疫治疗后患者出现心肌酶谱明显上升，考虑免疫治疗副作用和重症医学科进行会诊；IV级不良反应给予的处理方案•停用欧狄沃•给与静脉输注甲强龙80mg2018年12月2日心肌酶谱仍然明显上升，对症处理后下降不明显，继续对症支持治疗，考虑加用口服麦考酚酯1gbid2018年12月8日加用抗免疫药物后，心肌酶谱下降，强龙逐渐减量2018年12月28日复