钙拮抗剂大全

钙拮抗剂—尼卡地平目录1钙拮抗剂概述......................................................21.1钙拮抗剂的分类.............................................21.1.1第1代钙拮抗剂.......................................21.1.2第2代钙拮抗剂.......................................31.1.3第3代钙拮抗剂.......................................31.2钙拮抗剂的药理作用........................................31.2.1对心脏的影响........................................31.2.2对血管的作用.........................................41.2.3抗动脉粥样硬化作用...................................41.2.4改善组织血流的作用..................................51.2.5利尿作用............................................51.3目前常用的CCA的药理学特点和剂量..........................51.4CCBS临床应用.............................................71.4.1心绞痛...............................................71.4.2心律失常............................................81.4.3高血压..............................................81.4.4急性心肌梗死（AMI）.................................101.4.5心力衰竭............................................111.5钙拮抗药的不良反应........................................122钙拮抗剂-尼卡地平................................................132.1药理作用..................................................132.2毒理研究..................................................142.3药代动力学................................................142.4药物相互作用..............................................152.5尼卡地平合成方法..........................................162.5.1酯化法合成..........................................162.5.2硝基苯甲醛法合成....................................162.5.3乙酰乙酸甲酯法......................................172.6尼卡地平其他领域应用及前景................................172.6.1尼卡地平印迹聚合物..................................172.6.2麻醉期间应用........................................183总结.............................................................20参考文献...........................................................21钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。1钙拮抗剂概述1.1钙拮抗剂的分类钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1。表1选择性钙拮抗剂分类选择性钙拮抗剂第一代第二代第三代苯烷胺类(动脉心脏)维拉帕米缓释维拉帕米氨氯地平苯二氮卓类(动脉=心脏)缓释硫氮卓酮拉西地平二氢吡啶(动脉心脏)硝苯定平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控释硝苯定平乐卡地平1.1.1第1代钙拮抗剂第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。1.1.2第2代钙拮抗剂第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。但其药代动力学或药效学性能还不很理想。如:(1)抗高血压作用在24小时内有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。1.1.3第3代钙拮抗剂克服了第1代和第2代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用，因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。其最重要的特征是不因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。二氢吡啶类中氨氯地平和拉西地平是第3代钙拮抗剂的最好代表。1.2钙拮抗剂的药理作用理论上钙离子对细胞的多种生理和生化的影响，应有广泛的作用，但现有的钙拮抗药主要影响心血管系统，对其它组织细胞影响较小，这可能与心血管细胞膜上L-型钙通道密度较高有关。其作用主要阻滞钙离子内流，使细胞内的钙离子减少，从而引起各种作用。1.2.1对心脏的影响1）负性肌力的作用：钙拮抗剂在动物实验中，对整体心脏及离体心脏都呈现负性肌力作用。CCA可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。2）负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速，其减慢心律的作用在整体动物常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时，其能量发生代谢障碍，使心肌细胞各项功能减退。又由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，避免细胞凋亡而保护心肌。它们还有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平维拉帕米地尔硫唑，这直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性有关，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有报道认为，nifedipine介导的冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖的机制。此外，amlodipine和血管紧张素转化酶抑制剂合用有协同效应，增强对方NO释放效应。除了细胞内的直接作用外，amlodipine释放NO的作用可能和血管紧张素转化酶抑制剂类似，通过对激肽的形成起调节作用，这种NO释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。1.2.2对血管的作用1）钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管的作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张其他外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周痉挛性疾病如雷诺病。3）保护血管内皮功能：研究表明，CCA对血管内皮细胞功能有明显的保护的作用，可能是通过防止缺氧产物损害内皮，还可抑制内皮诱导的巨噬细胞激活，减少氧自由基的释放。还有研究认为，CCA可增加NO的释放。4）钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需钙调蛋白和Ｃａ2+，当细胞内Ｃａ2+降低时，MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。大量实验证明，Ｃａ2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。CCA可以增加动脉顺应性。1.2.3抗动脉粥样硬化作用近年的研究结果证实，钙离子参与了AS的形成。钙拮抗剂具有保护内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。在动物试验模型中，各类CCB都抑制粥样硬化的形成。近期Nayler发现amlodipine也能减少动物模型粥样硬化形成，并呈剂量依赖性，虽然不影响血脂代谢，但能明显减少主动脉含量。如伴有amlodipine治疗则50%猴完全无粥样硬化形成。Opatil推测除了降血压减少内皮受损，减少细胞内钙沉淀外，CCBs在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉及以下一些因素:延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除LDL的LDL受体蛋白表达。CCBs在人类动脉粥样硬化临床防治方面，是否具有显著疗效仍有争论，目前认为至少部分CCA如nifedipine能减少早期病变的产生和发展，但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。1.2.4改善组织血流的作用抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。钙拮抗药降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，并可以改善组织的血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。1.2.5利尿作用在动物实验中发现CCBs(以DHP类为多)具有利尿和利钠作用，这种作用是否长期存在或是否在长效降压过程中起关键作用，仍有争议。这种现象可能和抑制远曲肾小管细胞上钙敏感钾通道活性，引起钾分泌减少，肾小管腔内正性电位降低