麻醉与阿尔茨海默病关系的研究进展-岳云

麻醉与阿尔茨海默病关系的研究进展王佳琬综述岳云审校（首都医科大学附属朝阳医院麻醉科，北京，100020）【摘要】阿尔茨海默病是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，研究者们发现全身麻醉在解除患者痛苦保证手术稳定进行的同时，也可能与阿尔茨海默病之间存在一定的潜在关系。其可能的机制包括钙离子调节失调、β淀粉样肽的沉积以及tau蛋白过度磷酸化。目前已有多项研究证实了吸入麻醉药可以产生阿尔茨海默病相关病理变化，但静脉麻醉药是否有类似作用尚存在争议。其他围手术期因素也可能成为其危险因素。本文对麻醉与阿尔茨海默病的关系及其机制以及可能的危险因素的研究现状进行综述。【关键词】麻醉；阿尔茨海默病；机制ProgressoftheRelationshipBetweenAnesthesiaandAlzheimer’sDiseaseJiawanWANGYunYUE(DepartmentofAnesthesiology,BeijingChaoYangHospital,Beijing，100020)[Abstract]Generalanesthesiahasprovidedsignificantbenefitsforalmosttwocenturies.However,itisnoticedthatthereisapotentialrelationshipbetweenanesthesiaandtheonsetandprogressionofAlzheimer’sdisease.SufficientevidenceshaveprovedthatinhaledanestheticscontributetoAlzheimer’spathogenesis.Potentialmechanismsatleastincludecellularcalciumdysregulation,increasedamyloidβproductionandaggregation,andtauphosphorylation.WhetherIVanestheticsareassociatedwithAlzheimer’sdiseaseremainscontroversial.ThenotionthatsomeperioperativeeventsmaybeAlzheimer’sriskfactorshasalsobeenraisedbyanumberofcasestudies.Inthispaper,IreviewcurrentresearchexaminingtherelationshipbetweenanesthesiaandAlzheimer’sdisease,itspotentialmechanismandrelatedriskfactors.[Keywords]anesthesia;Alzheimer’sdisease;mechanism麻醉和神经退行性疾病包括阿尔茨海默病的关系已日益受到科学家们的关注。因为伴随全球老龄化进程的加快,每年将新增600万老年人口。有研究预测65岁以上的老年人一半以上将在余生至少接受一次手术治疗。而阿尔茨海默病也将随之增加，如何为这些患者提供更加安全、合理的麻醉是麻醉医生面临的新问题。1.概述阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是1906年首次由精神病学家AloisAlzheimer教授提出的。AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。AD多呈进行性发展，到最后可能发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。2006年全球范围内的AD患者约为2600万人，到2050年AD患者将是现在的4倍，意味着每85个人中，就有一个AD患者[1]。中国是世界上人口老化基数最大的国家,到2006年,65岁及以上老年人口已达1.34亿。根据2005年我国首次流行病学调查结果估计,65岁以上老年人的痴呆患病率为7.8%，其中AD患病率为4.8%,是血管性痴呆(1.1%)的4.36倍，且随着年龄增长而增加，患病率北方高于南方，发病年龄西部高于东部[2]。据此估计,我国的痴呆人数已近800万，其中AD近600万，到21世纪中叶,老年人口将增加到4亿，AD患者将接近2000万。因此，中国不是一个痴呆疾病低发的国家，恰恰相反，中国是世界上痴呆人数最多且增长速度最快的国家。2.机制近几十年，人们提出了许多有关AD的假说。目前专家们认为麻醉可能促进AD产生的机制至少包括：由ryanodine或IP3受体门控通道改变介导的神经细胞钙离子调节能力失调，Aβ产生和聚集的增加，以及tau蛋白磷酸化和聚集。这些反应可由单个或数个上游事件引发(如：钙内流)，也可能是麻醉药在不同信号通路的不同点相互作用的结果。2.1Aβ产生和聚集的增加AD标志性的病理改变为神经炎性斑块，而神经炎性斑块即由β淀粉样肽（β–amyloid,Aβ）沉积而成。Aβ由39-43个氨基酸组成，它来自前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）。APP有两条分解途径，其中有一条途径可以产生Aβ，即β-内切酶（β-actingcleavageenzyme,BACE）将APP分解为带有99个残基的跨膜C末端片段（APP-C99），APP-C99进一步被γ分解酶（γ-secretase）分解出Aβ。脑内Aβ的清除主要有三条途径：细胞外酶降解、细胞内吞和转运出脑。正常情况下，Aβ的产生和降解是平衡的，正常浓度的Aβ有重要的生理功能。但是当出现异常时，Aβ产生和清除之间的平衡就会被打破,引起Aβ在大脑皮层的异常沉积，高浓度的Aβ长时间作用于神经元会产生神经毒性，引发级联反应，包括突触的变化、Tau蛋白磷酸化、递质丢失、神经胶质增生和炎症反应，最终导致神经元的死亡[3]。这种毒性的机制包括抑制神经元对葡萄糖的摄取、增加谷氨酸的释放、胞内钙超载等等。2.2tau蛋白过度磷酸化和聚集tau蛋白即微管相关蛋白（microtubule-associated-proteintau,MAP-τ）。微管是维持神经细胞骨架完整性及神经细胞胞体和轴突物质转运所必需的结构。微管由微管蛋白和tau蛋白组成，tau在神经元胞体中合成磷酸化后进入轴突与微管蛋白组成微管。tau的作用是稳定微管蛋白。tau蛋白有很多磷酸化位点，正常神经细胞的tau含2-3个磷酸基，过度磷酸化以后使tau与微管蛋白结合能力下降，形成对酶解有抵抗力的交联物，即双股螺旋纤丝（pairedhelicalfilament,PHF），PHF组成神经元纤维缠结（neurofibrillarytangles,NFTs）。神经元由于微管破坏，功能丧失，导致神经元死亡。NFTs仍留在形成的部位，形成永久标记。2.3钙离子调节失调80年代，Khachaturian首次提出AD发病机制的钙调节失调假说[4]，认为神经细胞内的生理Ca2+浓度是维持其正常功能所必须的，而细胞Ca2+浓度的持续升高会导致细胞损伤，并为AD的最终形成提供了共同通路。神经元通过钙离子的跨膜流动来调节钙信号，钙离子浓度的升高依赖于胞外钙通道内流或胞内储存钙的释放，细胞器中储存钙的释放也是通过细胞器膜的钙通道进入胞浆。在神经元中，钙离子主要储存在内质网，从内质网中释放钙离子则主要通过两类钙通道：inositol-1,4,5-trisphosphate（IP3受体）和ryanodine受体（RyRs）。研究发现，钙的内流可以引起Aβ的聚集及代谢紊乱[5,6]，其机制可能为钙离子对分泌酶的影响。胞内钙离子浓度升高时，激活BACE的酶（钙依赖蛋白）活性增强，增加了活性BACE的产生，从而促进了APP转化为Aβ的过程[7]。反之，Aβ的聚集也进一步导致了钙离子稳态失衡。通过对APP/PS1转基因小鼠的研究得出钙过载需要Aβ沉积的存在，Aβ沉积造成的微环境扰乱了对神经元钙离子的控制以及钙离子的生理功能[8]。Aβ聚集导致钙离子浓度变化主要基于以下三种机理[9]：（1）Aβ与细胞膜相互作用会导致胞内钙离子浓度上升，从而使神经元产生兴奋性中毒；（2）Aβ通过插入细胞膜并形成离子孔，致使钙内流；（3）Aβ通过诱导膜磷脂过氧化扰乱了钙稳态。另外，在AD影响的神经元细胞中，激酶与磷酸化酶活性的变化会影响微管相关蛋白tau蛋白的聚集[10]。而许多神经蛋白激酶与磷酸化酶活性是钙离子依赖的，胞内钙离子浓度的升高将刺激tau蛋白的磷酸化[11]。2.4相关基因的研究近年来，得到公认的和AD有关的基因包括PSEN1（presenilin1）、PSEN2（presenilin2）、APP基因、ApoE4（apolipoproteinE4）等[12]。多数学者认为PS-1,2和APP基因与家族性早发型AD有关，PS-1,2和APP基因突变可解释71%的家族性病例，而ApoE4和相对常见的晚发型AD有关。ApoE是一种载脂蛋白，其基因位于染色体19q13.2上。中枢神经系统的ApoE主要由星型胶质细胞和小胶质细胞合成，在中枢神经系统的生长和修复过程中起到营养神经、抗氧化和介导免疫反应的作用[13]。ApoE有3个等位基因（E2,E3,E4），分别形成3种异构体，其中ApoE4和AD关系最为密切。有学者认为ApoE4在50%的AD病例中起到了重要作用[14]。ApoE4可以通过神经细胞表面的一种特殊受体被细胞吞入，而这些受体可以反过来粘附到APP上，共同进入神经细胞，然后APP被分解成Aβ产生沉积。这项发现有助于我们找到更有效的治疗方法，比如可以寻找一种药物对受体与ApoE4的结合能力进行干预。在美国，已经可以提供这些基因的检测，但美国医学遗传学院（TheAmericanCollegeofMedicalGeneticists）和美国人类基因学会（theAmericanSocietyofHumanGenetics）不主张将检测ApoE4基因作为AD的临床前诊断，因为ApoE4基因的敏感性及特异性不理想，而建议早发型或有早发AD家族史的患者进行基因检测[12]。除了这四种基因，科学家们也不断发现其他AD相关基因。3.麻醉相关因素对AD的影响3.1麻醉药物3.1.1吸入麻醉药从动物模型中获得的证据提示暴露于吸入性麻醉药中可以促进产生和AD相关的病理改变。成年及老年大鼠暴露于异氟烷中均可以产生持续数周至数月的学习与记忆的减退[15,16]。在新生期啮齿类动物身上也发现了异氟烷的神经毒性作用，但是合用氙可以避免异氟烷所产生的凋亡作用[17]。在AD的转基因模型[18]中，氟烷增加了Aβ沉积，异氟烷增加了tau的聚集，但未观察到和非麻醉组转基因小鼠相比有迷宫或运动的减退。在体外试验中也发现异氟烷可以导致神经细胞凋亡，改变APP的加工，从而使Aβ产生增加[19-22]。七氟醚也可以引起caspase激活，Aβ产生增加，从而导致神经细胞的凋亡[23]。Mandal等[24]用多维核磁共振分光技术的体外研究发现氟烷能够诱导Aβ结构改变，由可溶性单体（α螺旋结构）变为低聚物（β折叠结构），而且Aβ42比Aβ40更易寡聚化。然而另一些研究证实吸入麻醉药也可以诱发机体产生防止神经细胞发生凋亡的保护性长效反应[25-27]。这些矛盾的现象令人困惑。目前普遍的假说[18]认为这是一项平衡的结果，即：麻醉药对内源性保护性反应的诱导、麻醉药产生的应激强度与体内内在的或诱发的易损伤性之间的平衡。也就是说，过度的应激性或易损伤性，如遗传性、药物性或底物变异，可以使本来能够被耐受的麻醉产生诱发细胞凋亡或其他形式细胞病理改变的作用。已有学者对氟烷、异氟烷、七氟醚、地氟醚等促进产生Aβ的作用强度做以比较[20,22],但尚缺乏试验直接比较不同的全麻药物对神经退行性变通路的作用强度。3.1.2静脉麻醉药到目前为止，多数为有关吸入麻醉药的研究数据，而有关静脉麻醉药的数据很有限。PalotásM等[28]研究发现腹腔内注射丙泊酚和硫喷