欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指

欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南前言男性不育是一门有着自身特点的多学科交叉的学科，它主要研究夫妇中因男方因素为主导致的不育不孕。1、不育定义（WHO）：不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。2、流行病学和病因学大约25％的夫妇结婚后1年不能怀孕，这其中有15％会寻求治疗，有不到5％的患者只能不情愿地接受不能生育的结局。不育会影响到男女双方，在不育原因中男方因素约占50％。如果只有单一的因素，生育力强的一方可以弥补生育力弱的一方，但是在大多数情况下，夫妇双方都有问题。如果夫妇双方都存在生育力下降，通常就会导致不能生育。引起男性生育力下降的原因有：先天性和获得性泌尿生殖道畸形，生殖道感染，阴囊温度升高（精索静脉曲张），内分泌紊乱，基因缺陷和免疫因素等。但是高达60－75％的患者找不到原因（特发性男性不育），这些患者无相关病史，体检及内分泌检查均正常，精液分析显示有少精、弱精和畸形精子症。通常，这些异常会同时出现，被称为少弱畸形精子症（OAT）。表1总结了男性不育的主要病因。表１7057例男性不育患者病因统计性功能障碍1.7％泌尿生殖道感染6.6％先天性畸形2.1％获得性疾病2.6％精索静脉曲张12.3％内分泌紊乱0.6％免疫性因素3.1％其他异常3.0％特发性精液异常(OAT综合征)或不明原因75.1％不明原因的男性不育可能由多种因素造成，如长期应激、环境因素引起内分泌紊乱、活性氧元素和基因缺陷。3、预后因素影响不育的主要预后因素有：不育的持续时间；是原发还是继发不育；精液分析的结果；女方的年龄和生育能力。当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年，则每月的怀孕率仅约1.5％。当前，许多西方国家的妇女都是直到完成她们的学业开始工作后才考虑生育，可是，女性在35岁时的生育力仅约25岁时的50％，在38岁时下降到25％，而超过40岁时可能进一步下降到5％以下。在辅助生殖中，女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。4、推荐方案在对不育分类时，夫妇双方应同时检查；了解不育的持续时间、以往的生育史和女方的年龄对准确评估不育夫妇是很重要的；在对男性不育诊治时，必须考虑到女方的生育力，因为它可能会决定最终的结果；泌尿男科专家应该对所有的不育男性患者做泌尿生殖系畸形的检查，明确引起精液质量下降的原因，在开始恰当的治疗前（药物、手术或辅助生殖技术）必须先做出诊断。检查1、精液分析当精液分析提示有异常时（表2），详细的男科检查是必要的。因为精液分析结果仍然是做出适当治疗的前提，尤其是需要完整的标准化的实验室检查。为此，世界卫生组织（WHO）出版了人类精液和精子－宫颈粘液相互作用实验手册（第四版）。表2正常精液标准（WHO1999年制定）体积≥2.0mlPH7.0-8.0精子密度≥20×106/ml精子总数≥40×106/一次射精活力射精60分钟后，A级（快速前向运动精子）≥25%A+B（前向运动精子）≥50%精子形态严格标准下正常形态的精子≥14%#精子活率≥50%的精子存活白细胞1×106/ml免疫珠实验（IBT）50%精子有凝集混合抗球蛋白反应（MAR）50%精子有凝集#根据Kruger和menkfeld标准。2、精液分析的频率如果根据WHO标准精液分析是正常的，那么一次就已经足够。若精液分析有两次不正常，则需要作进一步的男科检查。将少精（20×106/ml）、弱精（50%的精子存活）和畸形精子症（严格标准下正常形态的精子14%）区别开来是十分重要的。但相当多的情况是这三种状态都存在，称为少弱畸形精子综合征（OAT）。在一些极度的OAT综合征（100万精子/ml），如无精子症患者，很可能患有生殖道梗阻和基因缺陷。3、进一步的精子检测本指南不去讨论计算机辅助精液分析（CASA）、顶体反应试验、去透明带仓鼠卵穿透试验和精子透明带结合试验方法。但在诊断需要应用某一特定的标准化试验时，必须客观地评价它。4、推荐方案若精液分析至少有两次不正常，则需要作进一步的男科检查。对男科地位的评价必须考虑到WHO制定的有关男性不育的标准化检查、诊断和治疗的建议，这样做是符合履行生殖医学多学科领域循证医学原则的。精液分析必须遵照WHO人类精液和精子－宫颈粘液相互作用实验手册（第四版）进行。男性不育的基因诊断1、染色体异常从11个出版物的资料库统计男性不育患者9766人，染色体异常的发病率为5.8%[1]，其中性染色体异常4.2%，常染色体异常1.5%。与之相比较的是三个系列94465个新生男婴的染色体异常为0.38%，其中性染色体异常131人（0.14%），常染色体异常232（0.25%），在严重生精障碍的患者异常率可能增加[1，3]。这些精子参数很差的患者通过ICSI技术有可能获得做父亲的权利，这些患者ICSI治疗前应常规做核型检测。2、性染色体异常（克氏征和变异，如46XY，47XXY，47XXY嵌合体）克氏征是性染色体最常见的异常，新生儿的发病率为0.07%(66/9766)。成人克氏征患者有坚硬的小睾丸，里面生精细胞全部缺乏。临床表现从正常男性外表到男性性腺激素不足：毛发稀少、女性毛发分布，由于骨骺闭合延迟而至手臂和下肢变长。在克氏征中雷氏细胞常常受损，睾酮水平可以正常或降低，E2水平正常或者升高，FSH升高，奇怪的是虽然T水平较低而性欲常正常，但随着年龄增加需补充雄激素。在克氏征嵌合体(46XY/47XXY)患者中有生精细胞存在和成熟精子产生，胚胎种植前FISH分析能证实有正常的胚胎。24XY精子在克氏征嵌合体患者中占0.9-2.1%，在克氏征患者中占1.36-25%，这显示有些47XXY细胞能进行减数分裂产生正常的精子。目前尚不清楚单倍体精子产生的机理，在一定情况下，有些47XXY男性生殖细胞能产生单倍体精子。克氏征患者产生47XXY精子的概率增加，ICSI周期时应作PGD检查，如无条件，应行羊水检查核型。47XXY核型胚胎不应种植。克氏征患者具有雄激素缺乏的风险，随着年龄的增大，需激素替代疗法。对那些进行睾丸活检取精术的克氏征应作长期的激素检测随访。3、常染色体异常当人们知道存在常染色体异常时仍然再三地寻求包括IVF/ICSI在内的生育治疗方法，对这些患者遗传学咨询是非常必要的。当男性伴侣有常染色体异常时，应对这对夫妇进行遗传学指导，夫妇的愿望和将来孩子的情况常常是有冲突的，可能导致伦理抑制治疗。一般来说，最好的处理是接受患者的治疗并辅以遗传学咨询，提供他们有关遗传风险知识。4、遗传缺陷1）X连锁遗传疾病和男性不育男性有一条X染色体，X连锁的隐性异常在男性中成为显形异常，并传递给女儿而不是儿子。2）Kallmann综合征Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病，最多的形式为由XP22.3上的KALIG-1基因突变所致的X连锁的隐性遗传。少见的形式包括常染色体优势。Kallmann综合征患者具有低促性腺激素性腺功能低下体征，还有其他临床体征，包括嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全(隐睾)和肾脏畸形。值得注意的是有些Kallmann综合征患者只有低促性腺激素性腺功能低下体征而没有其他临床表现，这些患者可成功地运用激素替代疗法治疗不育症。3）雄激素不敏感：Renifenstein综合征雄激素不敏感症首发于不育症较为少见，这是一种X连锁隐性遗传疾病，由于Xq11-12的雄激素受体基因缺乏所致，临床表现多样化，从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性，尽管后者很少见。在那些高雄激素、低精子数量的患者中寻找导致雄激素缺乏的结构基因，用基础配对分析技术没有发现异常。现在有几种新的雄激素受体突变正引起关注。所有的这些患者有明显的生殖器畸形，如尿道下裂。雄激素不敏感的不育男性常伴生殖器畸形.4）他X疾病一个个例报道：睾丸活检证实为生精阻滞的无精子症患者的外周血和皮肤纤维细胞中发现Xp假常染色体区域间隙性缺失，其他染色体检查均正常，包括Yq区域。另有一个个例报道两个无精子症男人伴有X假性缺失。5）与男性不育无关的X连锁遗传疾病有少数X连锁遗传疾病与男性不育无关，属隐性遗传，出现在男孩中，但跳跃几代遗传，因此家族史很重要。这些疾病包括：视网膜黑色素瘤：人群发病率1/3000，可以隐性或显形，造成视力损害。Hromie肉芽肿疾病：造成严重细菌和真菌感染Menkes`综合症：X连锁隐性遗传病，干扰铜代谢与进展性神经症状有关6）Y基因和男性不育大量的有关Y微缺失的文献已报道，认为微缺失可能发生在已育人群中，但更多的发生中不育人群中。微缺失在Y染色体的三大区域（AZFa-b-c）发现，一些被报道的基因有RBM，DAZ，DEFRY，DBY，XXX等，报道最多的为AZFc区域的微缺失，位于DAZ基因中。但DAZ基因的缺失与是否存在生精功能障碍没有紧密联系。7）Y微缺失的临床含义没有人报道携带Y微缺失的男人有畸形存在，更多的报道为异常的生精功能。因为只有一条Y染色体，所以推断Y微缺失将传递给男孩。在正常人群中的较少见的可能原因是这些精子参数差的患者如果不通过ICSI技术成为孩子父亲的可能性较少。只有8个这类个例报道，目前尚需要更多的资料证实，携带Y微缺失的低精子参数的父亲通过ICSI技术出生的男孩的精子参数同样较差，这些男孩需长期随访。8）Y微缺失检测目前Y微缺失检测使用广泛，由于缺乏标准化的实验方法，对报道的结果较难作直接比较。一些中心研发出一种扫描方，因组织学和DAZ缺失没有直接联系，用特殊探针检测为时尚早，目前还没有发现微缺失的男性有特定的缺陷部分。比较来自欧洲28个不同实验室的报告显示用多数量的引物不能提高结果的准确性，建议标准化的出台。Y微缺失检测在接受ICSI治疗的梗阻性无精子症患者中没有必要，因为患者的生精功能正常。对那些生精功能损伤严重的患者在接受ICSI治疗前检测Y微缺失很有必要。但这些男人和孩子生精功能损伤的可能性比外表畸形的可能更大,因而要适当考虑目前这些试验方法的费用和局限性并与这些夫妇进行商讨。不论那种可能，这些试验应予鼓励试用，实验室应参与质控计划。如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想作ICSI治疗，应被告知Y微缺失将传递给他的儿子而不是女儿，同时他们应当知道目前尚不清楚遗传Y微缺失的儿子在生育方面的影响程度，尽管有些证据认为儿子Y染色体缺失的大小可能比其父亲更大。这些夫妇还应当知道目前没有关于Y微缺失导致健康方面的资料。9）常染色体引起的除不育外的严重表现型异常有很多遗传学紊乱引起的除不育外的严重或一般性表现型异常（见表5）。这些病人从儿童期就被医生诊断，表5：与不育和其他表型改变有关的一些少见遗传病疾病表型遗传基础Prader-Willi综合症肥胖、精神障碍15q12缺失，父系染色体遗传Bardet-Biedle综合症肥胖、精神障碍常染色体隐性遗传q21视网膜多趾畸形小脑运动失调和低促类无睾症、步态常染色体隐性遗传性腺激素性腺功能低下说话失常NOOnan`S综合症短小、蹼颈、隐睾常染色体显性遗传心肺异常Myotonic综合症肌肉消耗、白内障常染色体显性遗传19q13.3睾丸发育不良显性多发性肾囊肿肾囊肿常染色体显性遗传附睾囊肿所致梗阻16p13.3和4q5a还原酶缺乏会阴或阴囊尿道下裂常染色体隐性遗传阴道窝,女性不成熟表型5、纤维囊性基因突变和男性不育纤维囊性病是一种致死性、常染色体隐性遗传、高加索人种最常见的遗传病，CFTR基因突变携带率4%，基因位于7号染色体的短臂上，它编码的膜蛋白的功能是离子通道，影响射精管、精囊、输精管和远端2/3附睾的形成。根据爱丁堡临床资料显示携带CFTR基因突变的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）在梗阻性无精子症中占2%，其发病率因国家而不同。在临床上输精管缺如容易漏诊，所有无精子症患者应仔细检查以排除CBAVD，特别在精液量小于1.5ml，PH低于7.0的患者。最近几年将近有800个CFTR基因点突变被报道，至少有17个系列CBAVD的不同突变。一般来说，检测的突变点越多，检测到的突变率越高，所以最近几年的检测到的突变率（70-81%）[2