生物钟信号调控的营养学---生命科学

生命科学ChineseBulletinofLifeSciences第21卷第2期2009年4月Vol.21,No.2Apr.,2009文章编号：1004-0374(2009)02-0324-06收稿日期：2008-11-26；修回日期：2008-12-26基金项目：浙江省自然科学基金(Y204240)*通讯作者：Tel:[phone];E-mail:[e-mail]生物钟信号调控的营养学孙　悦，吴　涛，诸葛芬，陆科东，倪银华，傅正伟*(浙江工业大学生物与环境工程学院，杭州310032)摘　要：近日节律是生物界普遍存在的一种生理现象，而内源性生物钟是产生近日节律的物质基础，它能使生物体感知并适应环境中的光、温度和食物等周期信号，从而使生物体与外界环境保持周期同步。研究表明，葡萄糖、胆固醇、腺苷、咖啡因、维生素A和视黄酸等营养物质能通过各自不同的方式调控哺乳动物的生物钟，影响其近日节律的信号输出。本文概述了至今为止研究发现的各类与生物钟信号调控相关的营养物质及功能的相关研究进展。关键词：近日节律；物质代谢；食物；营养中图分类号：Q811.9;Q592　　文献标识码：ATherelationshipbetweenfoodmetabolismandcircadianrhythmSUNYue,WUTao,ZHUGEFen,LUKe-dong,NIYin-hua,FUZheng-wei*(CollegeofBiologicalandEnvironmentalEngineering,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310032,China)Abstract:Circadianrhythms,whichgenerallyexistinmostorganisms,aregeneratedmainlybyaninternalbiologicalclock.Thisbiologicalclockissynchronizedtothedailyperiodicitiesinthephysicalenvironmentbyexternalfactors,suchaslight-darkcycle,temperatureandfoodavailability.Moreover,ithasbeendemonstratedthatnutrientsubstances,suchasglucose,cholesterol,adenosine,caffeine,vitaminAandretinoicacidetc.,canregulatethebiologicalclockanditscircadianoutputsbytheirspecificmechanisms.Thisarticlebrieflyreviewsrecentfindingsontherelationshipoffoodmetabolismandcircadianrhythm.Keywords:circadianrhythm;foodmetabolism;food;nutrition几乎所有生物的生理和行为活动都存在与环境保持同步的周期性节律。我们称之为生物节律，其中以24h为运行周期的生物节律称为近日节律(circadianrhythms)。许多生理现象存在着近日节律，例如睡眠/觉醒、激素合成与释放、体温变化等。生物节律产生的物质基础是生物钟(circadianclock)，它通过接收环境的时间信号(包括明-暗光照周期信号、环境温度、饮食等)来指导机体的生理活动并使之与环境保持同步[1]。哺乳动物的生物钟系统主要包含以下两类：位于下丘脑的视交叉上核(suprachiasmaticnucleus,SCN)的母钟(masterclocks)和存在于许多组织和器官中的子钟(peripheralclocks，也叫外周生物钟)[2]。研究表明，母钟SCN是近日节律的起搏点，主要由视网膜接收环境中的光信号并通过视网膜-下丘脑束(retinohypothalamictrack,RHT)传入SCN来调控SCN的自身节律。在正常条件下，母钟SCN又可通过神经和体液途径调节各个外周组织(子钟)的生物节律，从而使整个机体的生物节律与环境保持同步[3]。同时各个子钟也受其他环境信号的影响，研究发现食物信号能有效调控子钟的生物节律。现代文明的进步使得生物钟出现紊乱或失调的可能性越来越大、频率越来越高，而生物钟的长期紊乱容易引发冠心病、心肌梗塞、中风、高血压325第2期孙　悦，等：生物钟信号调控的营养学等多种疾病，甚至危及生命。因此，如何调节内在生物钟并且使之快速、有效地与外部时钟同步就显得格外重要。而食物信号作为环境中除光信号之外的最有效的生物钟授时信号，在生物钟信号调控方面发挥着重要的作用。近年来，有关食物信号对生物节律的调控作用逐渐成为人们关注的热点。本实验室以及其他一些国外的研究发现，食物信号刺激不仅能显著地影响子钟的生物节律，而且能主导某些子钟的节律脱离母钟的控制，甚至更有研究显示在某些情况下，食物信号也能影响母钟的生物节律[3,4]。鉴于食物信号在生物钟信号调控方面发挥的显著作用，人们开始进一步探索不同的食物成分——各种营养物质在生物钟信号调控方面发挥的具体作用。1　生物钟产生的分子机制目前在所有的生物系统中的生物钟的分子基础模型主要包括了由一组高度保守的“生物钟基因”组成的转录-转译反馈回路(图1)。哺乳动物的生物钟基因包括正性调控元件Bmal1、Clock和负性调控元件Period(Per1、Per2、Per3)、Cryptochrome(Cry1、Cry2)、Rev-erb等[1]。反馈回路主要由两部分组成：(1)Bmall基因和Clock基因的蛋白产物——BMAL1和CLOCK通过bHLH-PAS结构域形成异二聚体CLOCK:BMAL1，该二聚体与Per和Cry基因启动子区的E-box(CACGTG)结合，以起动这些基因的转录。而这些基因经翻译得到的PER、CRY蛋白质在经酪蛋白激酶(CKI)磷酸化后形成PER:CRY异二聚体将作为负性成分抑制CLOCK-BMAL1异源二聚体介导的转录，从而反馈调节per和cry的转录[1-3]。(2)CLOCK:BMAL1异二聚体也可激活视黄酸相关受体基因Rev-Erbα和Rorα以及过氧化物增殖激活受体PPARα的转录。同时，PPARα也能与Rev-Erbα启动子区的PPRE结合，诱导其转录。REV-ERBα和RORα竞争Bmal1启动子区的视黄酸相关核受体反应元件(ROREs)，抑制或促进Bmal1的转录，但对Clock的表达无影响[1-3]。因此，图1　生物钟的分子基础模型326生命科学第21卷Bmal1的表达呈现昼夜振荡，而Clock的表达相对稳定。此外，BMAL1-CLOCK二聚体通过与E-Box序列结合也能促进生物钟控制基因(clockcontrolledgenes,CCGs)的转录，使其呈节律性表达，而CCGs的周期性节律表达使得各种生理和行为活动表现出24h昼夜振荡的生理节律。2　食物信号对生物钟的影响目前研究表明，食物信号是环境中除光信号外最有效的生物钟授时信号，该信号影响的主要目标是外周生物钟(子钟)。当每天的饮食习惯被固定在限制时段的时候，动物在每天饮食前生理上就会产生食物预期性的特征，如食物预期行为(foodantici-patoryactivity,FAA)、食物预期性体温升高(foodanticipatorythermogenesis,FAT)、食物预期性皮质酮分泌(foodanticipatorycorticosterone,FAC)等[6-8]。我们和国外其他的一些学者在对习惯限制性饮食(restrictedfeeding，RF)的动物体内生物钟的研究中发现，其肝脏、肾脏、心脏以及一些脑组织中的外周生物钟基因的表达时相都脱离了母钟SCN的控制，形成了由食物信号引起的相对独立的外周生物钟节律[4,5,9-11]。Dbp是一个在外周组织中活跃表达的CCG，研究发现这个基因的表达节律在限制性饮食的小鼠的多个外周组织肝脏、肾脏、心脏和胰脏中都受饮食时间的节律主导，而不受母钟SCN的信号控制[9]。在体外实验中，习惯了限制性饮食的大鼠肝脏和肺中生物钟基因Per1的表达节律都发生了不同程度的时相前移[10]。同时，在对某些脑组织的生物钟基因表达节律的研究中发现，限制性饮食同样能有效调控一些局部脑组织的生物钟基因的节律性表达。在对限制性饮食小鼠的大脑皮层、海马体和纹状体的研究中发现，生物钟基因Per1和Per2的表达节律受饮食时间的控制，而不是正常的夜间表达峰值的规律[11]。而在限制性饮食的小鼠的终纹床核(bednucleusofthestriaterminalis,BNST)的卵形区中，Per2的表达节律也脱离了母钟SCN的控制[12]。因此，进食-饥饿的周期信号可能是外周生物钟调控的一个主导信号[9,10]。此外，研究发现在限制性饮食结合热量限制(calorierestriction，CR)的食物信号共同刺激下，小鼠的母钟SCN的生物钟基因的表达节律也受到一定程度的影响[8]。以上这些实验现象都预示着可能存在另一个功能性生物钟，它不同于已知的光信号主导的SCN生物钟，而是主要受食物信号调控，故有学者提出了大胆的假设，认为哺乳动物还拥有一个所谓的食物信号钟(foodentrainableclock,FEC)。有关这方面的研究已经涉及了食物信号钟的存在位点、作用机制以及其信号输出途径等[6,7,13]。虽然目前还未真正确定食物信号钟具体存在位点，但是这方面的研究也已成为目前生物钟研究领域的又一个热点。在对食物信号究竟如何调控生物钟的进一步探索中，人们发现体内糖皮质激素可能是食物信号传入体内的一个次级信号，它能有效调控外周生物钟的表达时相[14]。同时，在小鼠中的研究显示，缺少糖皮质激素受体的小鼠外周生物钟基因的表达节律仍然正常[15]。此外，在对肾上腺摘除或者糖皮质激素受体缺陷型小鼠的研究中发现，限制性饮食刺激仍然能有效地调控肝脏生物钟，这都说明糖皮质激素对外周生物钟来说也不是不可或缺的[14,15]。因此，食物信号对生物钟的影响应该是依赖多种不同的体内次级信号来传输的，其具体的调控机制还有待进一步深入研究。3　各种营养物质对生物钟的调控作用食物信号对生物钟(尤其是外周生物钟)的信号调控作用已被大量的实验所证实，不同的饮食习惯和食物的热量差异都会影响对体内生物钟的信号。然而，食物信号具体是如何影响体内生物钟的调控机制仍然是一个未解之谜。因此，一些研究学者开始关注食物中的不同营养成分，研究不同的营养物质对生物钟的调控效果和机制，从而探明食物中的有效成分，为揭开食物信号的生物钟调控机制开辟新路。2001年，Selmaoui等[16]研究发现，高蛋白和高碳水化合物饮食能改变松果体褪黑激素分泌和N-乙酰转移酶(NAT)活性的节律。与此同时，也有很多学者对各种单一的营养物质进行了针对性的研究，如葡萄糖、胆固醇、腺苷、咖啡因、维生素A和视黄酸等营养物质对生物钟都有不同程度的调控效果。我们现将各种营养物质对生物钟的具体作用和调控效果的研究进展归纳如下。3.1　葡萄糖　葡萄糖是机体重要的供能物质，许多体内和体外的研究证明葡萄糖对近日节律有较大的影响。在动物体内实验中，研究发现低血糖(如通过禁食、注射胰岛素和2-脱氧-D-葡萄糖等方法)的小鼠对持续黑暗下的光信号刺激的反应能力降低[17]，这说明葡萄糖能影响生物钟对光信号的响应能力，干扰光信号的生物钟调控通路。而升高血糖(直接327第2期孙　悦，等：生物钟信号调控的营养学注射葡萄糖或使用链脲酶素诱导的糖尿病)后，研究发现高血糖对动物的母钟SCN和一些特定的外周组织生物钟也有一定影响。在给大鼠注射葡萄糖后，SCN和肝脏中rPer2的表达峰值都发生了移动，这说明葡萄糖是一种有效的生物钟调控信号[18]。由链脲酶素诱导