五羟色胺(5-HT)受体

五羟色胺（5-HT）受体多达14种，但有临床意义的仅4种，即5-HT1～5-HT4受体，5-HT能涉及多种疾病，本节将复习激动5-HT1～5-HT4受体的临床效应。一．5-HT1受体㈠激动5-HT1A受体⒈抗抑郁、抗焦虑和抗强迫：5-HT1A受体能激活多巴胺释放，抗抑郁、激活5-HT1A受体还能抗焦虑和抗强迫，丁螺环酮激动5-HT1A受体，有抗抑郁、抗焦虑效应。选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）长期增加5-HT浓度，反复激动突触前膜上的5-HT1A受体，导致5-HT1A受体脱敏，该受体激动能减少5-HT每次释放量，脱敏后5-HT每次释放量增加，抗强迫。同理，氯丙咪嗪和文拉法辛增加5-HT能，治疗强迫有效。起效慢。强迫症的病理部位在前额皮质眶部和尾状核头部，服SRI治疗2个月后，这两处的5-HT1A受体才脱敏，故治疗2个月才起效。相反，抑郁症的病理部位在海马和下丘脑，SRIs治疗2周后，这两处的5-HT1A受体就脱敏，故治疗2周就起效。⒉抑制记忆：人类的正电子发射断层扫描研究显示，激动海马突触后膜的5-HT1A受体能抑制清晰记忆功能。这恐怕不尽是坏事，丁螺环酮和坦度螺酮藉此可衰减创伤后应激障碍的创伤性记忆，理论上有治疗作用，临床上有待验证。⒊促进性唤醒和射精：丁螺环酮部分激动催产素神经元上的5-HT1A受体，释放催产素，催产素促进性唤醒和射精，由于是部分激动，长期服用不致使5-HT1A受体脱敏。相反，氟西汀和帕罗西汀拟5-HT能，长期服用导致催产素神经元上的5-HT1A受体脱敏，抑制催产素释放，抑制性唤醒和射精[2901]。⒋改善阴性症状：5-HT1A受体能激活多巴胺释放，这可解释5-HT1A受体激动剂偶能改善精神分裂症的阴性症状【2775】。⒌镇痛：所有5-HT1A受体激动剂都依赖剂量抗感觉伤害，其效价依次为8-OH-DPAT＞丁螺环酮≥来索吡琼≥坦度螺酮，机制是5-HT1A受体激动剂→激动5-HT1A受体→激动G蛋白→打开K+内流通道→K+内流→细胞抑制→抗感觉伤害，发挥镇痛效应，曲唑酮在棘上水平激活5-HT1A受体，也有抗感觉伤害效应。不过，拟5-HT能治疗慢性疼痛的效果不如拟去甲肾上腺素（NE）能，尽管氟西汀对带状疱疹后疼痛的效果类似5-HT和NE双回收阻断剂阿米替林，但对糖尿病性神经病的疼痛效果则不如NE回收阻断剂去甲丙咪嗪。故对拟5-HT能药物治疗慢性疼痛，不能抱太大希望。⒍抑制快眼动睡眠：激动5-HT1A受体抑制快眼动睡眠，齐拉西酮强效激动5-HT1A受体，显著抑制快眼动睡眠[2884]。SSRIs拟5-HT能，抑制快眼动睡眠，当SSRIs戒断时，快眼动睡眠代偿性增加，表现为多梦。⒎抗帕金森氏病：大鼠试验表明，坦度螺酮激动突触后膜5-HT1A受体，通过非多巴胺途径有治疗帕金森氏病的潜力。⒏抗精神病药：抗精神病药激动5-HT1A受体由强到弱依次为阿立哌唑＞齐拉西酮＞利培酮＞氯氮平＞奎硫平＞氟哌啶醇。这可能是不典型抗精神病药辅助抗强迫的机制之一。㈡激动5-HT1D受体⒈抗强迫：5-HT1D受体主要分布于前额皮质和尾状核基底部，为突触前膜自身受体，激动5-HT1D受体能抑制5-HT释放。舒马曲坦（Sumatriptan）激动5-HT1D受体，抑制5-HT释放，长期激动则引起5-HT1D受体脱敏，5-HT脱抑制性释放增加。Stern报告，3例难治性强迫症病人口服舒马曲坦100mg强化治疗4～5周，强迫和抑郁症状均改善。⒉治疗偏头痛：大脑血管上的5-HT1D受体功能低下时，扩张血管，引起偏头痛；翠普登类药物（triptans，如舒马曲坦）激动5-HT1D受体，收缩血管，治疗偏头痛。抑郁症病人的5-HT能降低，故偏头痛发生率高。氟西汀增加5-HT能，激动5-HT1D受体，既治疗抑郁，又治疗偏头痛。二．5-HT2受体㈠激动5-HT2A受体⒈引起焦虑：激动突触后膜5-HT2A受体，引起焦虑，SSRIs增加5-HT能，当激动5-HT2A受体时，引起焦虑。由于5-HT激动5-HT1A受体抗焦虑，激动5-HT2A受体致焦虑，故SSRIs既能抗焦虑，又能致焦虑。对具体病人来说，要看他（或她）对哪种受体敏感，对5-HT1A受体敏感者抗焦虑，对5-HT2A受体敏感者致焦虑。发作时间。激动5-HT1A受体抗焦虑有2周潜伏期，证据是丁螺环酮和SSRIs的抗焦虑效应有2周潜伏期；激动5-HT2A受体致焦虑数天就发生，证据是SSRIs的致焦虑效应在2～3天内就出现。⒉引起失眠：5-HT激动突触后膜5-HT2A受体，促进唤醒。SSRIs增加5-HT能，可致失眠，故除了氟伏沙明以外，SSRIs一律早晨服用，以免失眠。阿米替林和米氮平除阻断α1和H1受体外，还阻断5-HT2A受体，增加慢波睡眠，故阻断5-HT2A受体也是阿米替林和米氮平导致镇静的原因之一。⒊抑制性功能：5-HT是最好的“厌腻”神经递质，包括食欲厌腻和性厌腻，SSRIs和SNRIs增加前额皮质投射至脑干纤维的5-HT能，激动5-HT2A受体，从而抑制DA释放，抑制射精和性乐高潮、性欲和性唤醒，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。帕罗西汀的5-HT回收阻断效应比其他SSRIs强，故抑制女性性欲比舍曲林明显，抑制射精和性乐高潮效应比氟伏沙明和西酞普兰明显。已知拟5-HT能（SSRIs）比拟5-HT和NE（米氮平和萘法唑酮）或拟NE和DA能（安非他酮）抗抑郁药的性功能障碍率高[2900]。⒋抑制多巴胺能：多巴胺神经元的突触前膜上有5-HT2A受体，激动该受体时抑制多巴胺释放。这在中脑-皮质多巴胺通路衰减了突触后膜D1受体功能，引起精神迟钝和无力，静下来更明显；在中脑-边缘多巴胺通路衰减突触后膜D2受体功能，轻度改善阳性症状；在黑质-纹状体多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引发锥体外系反应；在下丘脑-漏斗多巴胺通路衰减了突触后膜D2受体功能，引起催乳素脱抑制性释放，表现为轻～中度高催乳素血症，但轻～中度高催乳素血症不足以解释SSRIs引起的性功能障碍，因为SSRIs引起的高催乳素血症比典型抗精神病药轻得多，但引起的性功能障碍却比典型抗精神病药为重；在延髓心血管中枢抑制多巴胺释放，减慢心率。㈡激动5-HT2C受体⒈焦虑障碍：在小鼠，敲掉5-HT2C受体，杏仁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元对焦虑刺激的反应迟钝，CRH致焦虑，其反应迟钝提示其抗焦虑。反之，拟5-HT2C受体应致焦虑。在人类，焦虑障碍病人的5-HT2C受体超敏，SSRIs长期治疗引起5-HT2C受体脱敏，抗焦虑障碍。⒉激惹和厌食：激动5-HT2C受体引起激惹和厌食，SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT2C受体，引起激惹和厌食。其中厌食在头半年内较明显，能减轻体重；当长期服SSRIs时，厌食效应倾向耐受，体重倾向增加。⒊抑制射精：Spiess等比较了10例早泄男性（射精＜2分钟）和14例对照者（射精＞3分钟），用阴茎环状面积和自我报告评定性唤醒，结果发现，当5-HT不足时，激动5-HT2C受体不足，引起射精过速，即早泄，而SSRIs激活5-HT2C受体，延迟射精，治疗早泄。⒋抗精神病药效价：抗精神病药阻断5-HT2C受体的效应由强到弱依次为齐拉西酮＞氯氮平＞奥氮平＞阿立哌唑＞利培酮＞奎硫平＞氟哌啶醇[2433]，该效应可引起与激动5-HT2C受体相反的效应。三．5-HT3受体⒈头痛、恶心和呕吐：激动5-HT3受体引起头痛、恶心和呕吐。SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT3受体，常引起头痛、恶心和呕吐；赛庚啶阻断5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，改善这些副作用，但也抵消了SSRIs的抗焦虑和抗抑郁效应，不值得使用，不如减SSRIs；米氮平增加5-HT能，同时又阻断5-HT2和5-HT3受体，既保留了激动5-HT1A受体的抗抑郁、抗焦虑、抗强迫和改善性功能效应，又避免了激动5-HT2和5-HT3受体所带来的不良反应。⒉肠激惹综合征：阿洛司琼（alosetron）为5-HT3受体拮抗剂，随机、安慰剂对照试验证明，对腹泻为主的肠激惹综合征有效，改善腹痛和不适，不良反应是便秘。同样，西兰司琼（cilansetron）也为5-HT3受体拮抗剂，对腹泻为主的肠激惹综合征病人有效，说明激动5-HT3受体增加肠蠕动。理论上讲，米氮平阻断5-HT3受体，对腹泻为主的肠激惹综合征应有效，但有待临床验证。⒊抑制性唤醒和射精：激动5-HT3受体抑制性唤醒和射精，SSRIs增加5-HT浓度，激动5-HT3受体，抑制性唤醒和射精。⒋镇痛：动物实验表明，曲唑酮在脊索水平激活5-HT3受体，脑室内注射引起镇痛效应；盐酸托烷司琼（3-tropanylindole-3-carboxylatehydrochloride）选择性阻断5-HT3受体，鞘内注射则阻断镇痛效应。⒌降低心率变异性：孤束核内富含5-HT3受体，昂台西通拮抗该受体，增加罗猴心率变异性；开他敏激活该受体，降低心率变异性，反映迷走神经张力降低，是病人死亡率增高的重要预报因素。四．5-HT4受体⒈改善认知：激动5-HT4受体增加乙酰胆碱释放，在额叶皮质改善学习和记忆力；抑郁症5-HT能下降，激动5-HT4受体不足，故学习和记忆力下降。SSRIs拟5-HT能，通过激动5-HT1A受体而抗抑郁，激动5-HT4受体而改善学习和记忆。⒉肠激惹综合征：当肠激惹综合征的小肠气体运输减慢时，引起肠胀气，5-HT4受体激动剂替加色罗（tegaserod）增加肠蠕动，促进空肠气体排出。五．其他拟5-HT能效应⒈社交焦虑障碍：研究发现，社交焦虑障碍病人的丘脑和右额叶皮质眶部5-HT转运体结合密度比健康对照者高。转运体密度高可能导致5-HT回收过高，突触间隙的5-HT可用量减少。5-HT迟钝情感反应，5-HT低下引起情感反应过强，易感社交焦虑障碍。SSRIs增加5-HT能，迟钝情感反应，改善社交焦虑障碍。⒉抗冲动攻击：中枢5-HT能稳定心境，抑制冲动；当5-HT能低下时，引起心绪不稳和冲动。动物研究发现，血管紧张素促进攻击，5-HT阻断血管紧张素活性，抗攻击。SSRIs和锂增加5-HT能，稳定心境，抗冲动和攻击。⒊促进睡眠：刚入睡时，松果体大量释放5-HT，促进入睡，增加慢波睡眠，抑制快波睡眠。抑郁症病人5-HT能低下，故入睡困难，慢波睡眠少，快波睡眠多。⒋抑制性功能：一氧化氮（NO）合酶能合成NO，NO启动信号激联，形成环-磷酸鸟苷，松弛血管平滑肌，阴茎充血并勃起。西地那非（万艾可，伟哥）激动NO合酶，促进勃起；相反，5-HT抑制NO合酶，从而抑制NO合成，抑制勃起，故SSRIs抑制性功能的率高达75%。⒌抗癫痫发作：遗传性易感性癫痫大鼠的中枢NE和5-HT水平异常低，降低NE和5-HT的药物能加剧癫痫发作。卡马西平明显增加遗传性易感癫痫大鼠的5-HT水平，但不增加NE水平，提示：卡马西平的抗抽搐作用可能与中枢5-HT神经元的激活相关联。⒍预防偏头痛：5-HT收缩大动脉（如颈内、颈外动脉），扩张小动脉和毛细血管，偏头痛时5-HT能低下，引起颈内、颈外动脉扩张，故偏头痛发作时感到颞动脉在跳动，收缩小动脉和毛细血管，脑缺氧，酸性代谢物积聚，引起小动脉和毛细血管麻痹性扩张，表现为与脉搏相同同节律的跳动，阿米替林、SSRIs、文拉法辛和度洛西汀增加5-HT能，理论上预防偏头痛发作。⒎抗心率失常：Rabinowitz等（1978）给狗的中枢使用色氨酸（一种5-HT前体），提高5-HT浓度，抑制交感神经活性，心室不稳定阈值上升50%。Lehnet等（1978）给猫使用5-羟色氨酸，抑制交感神经活性，升高室颤阈值42%。六．抗抑郁药阻断5-HT回收的效价在试管中，抗抑郁药抑制5-HT回收的效应由高到低依次为帕罗西汀＞西酞普兰＞舍曲林＞氟伏沙明＞氟西汀＞文拉法辛=丙咪嗪＞阿米替林＞去甲替林＞去甲丙咪嗪＞曲唑酮＞瑞波西汀＞多虑平＞米氮平＞安非他酮＞马普替林【2776】。⒈SSRIs内部比：在临床上，当帕罗西汀与西酞普兰等剂量时，帕罗西汀的抗抑郁效果比西酞普兰好，帕罗西汀的拟5-HT能强，最高推