5-HT受体激动剂和拮抗剂

5-HT受体激动剂和拮抗剂在胃肠病中的应用作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：157更新时间：2005-12-16[关键词]：功能性胃肠病中,司琼类,必利类健康网讯：5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又称血清素(serotonin)，是重要的神经递质，人体内95％的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞（enterochromaffincells，EC）及肠神经元中合成，5-HT通过与其受体相互作用，在胃肠道动力、感觉和分泌中发挥重要作用。5-HT受体超家族可分为7种亚型（5-HT1～7受体）和更多的亚亚型。胃肠道内至少有5种受体，其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运动和分泌功能最为密切。本文将讨论5-HT受体激动剂和拮抗剂在功能性胃肠病中的应用（见表1）。5-HT1受体激动剂舒马曲坦（sumatriptan）是选择性5-HT1B/D受体激动剂。在健康人静注舒马曲坦后不但可以使胃液体排空延缓，还可以延缓胃固体餐的排空。舒马曲坦激活中枢和周围5-HT1B/D受体，释放非肾上腺素能非胆碱能（non-adrenergicnon-cholinergic,NANC）神经递质，松弛胃底、胃窦和幽门平滑肌，改善餐后胃的容受性；并增加食管的敏感性，降低食管顺应性。Tack等报道，舒马曲坦治疗功能性消化不良（functionaldyspepsia,FD）患者，可降低胃壁张力，增加胃平均容量，并改善早饱不适感。但也有不同结果的报告，因而需更多的临床研究的证实。5-HT3受体激动剂动物中的研究显示，5-HT3受体激动剂YM-31636可促进动物的排便、增加排便量，这可能与增加结肠的动力有关，这一效应可被5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼所阻断。YM-31636不增加内脏疼痛阈值，有望用于治疗慢性便秘、以便秘为主的肠易激综合征（irritablebowelsyndrome,1BS）等，但目前尚无临床报道。5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼（alosetron）是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，主要抑制肠神经系统中非选择性离子通道的5-HT3受体，可抑制内脏感觉反射，提高内脏痛觉阈值；抑制健康人胃肠道移行性复合运动Ⅲ期（migratingmyo-electriccomplexⅢ，MMCⅢ）活动和结肠动力反应，减慢小肠、结肠的传输时间；并提高IBS患者疼痛感觉阈值。一项为期48周的双盲、安慰剂对照试验表明，阿洛司琼的长期治疗对严重慢性腹泻型肠易激综合征(D-IBS)女性患者是安全有效的。最近一项多中心随机双盲安慰剂对照临床研究报道，662例男性D-IBS患者随机分为5组：口服阿洛司琼0.5mg、1.0mg、2.0mg、4.0mg及安慰剂组，2次／d给药，用药12周，结果显示阿洛司琼1.0mg治疗组患者的腹部疼痛和不适的平均缓解率明显高于安慰剂组（5390对40%，P=0.04）；治疗组患者的粪便硬度明显提高（P＜0.001），但排便紧迫感、排便不尽、排便次数及腹胀等症状的改善效果不明显。阿洛司琼常见的副作用为便秘和缺血性肠炎，因安全性问题，该药一度停止使用，美国FDA于2002年又批准其上市，但必须严格掌握指征，注意不良反应。其他5-HT3受体拮抗剂如西兰司琼（cilansetron）、托烷司琼（tropisetron,也叫欧必亭）、雷莫司琼（ramosetron）、昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron)尚未有类似不良事件的报道。它们主要抑制内脏敏感性，降低十二指肠胃神经反射，具有强烈止吐作用。化疗和放疗等因素增加消化道的EC细胞释放5-HT，5-HT3受体拮抗剂可作用于消化道粘膜的5-HT3受体而发挥止吐作用。5-HT4受体激动剂非选择性的5-HT4受体激动剂[西沙必利（cisapride），莫沙必利（mosapride），扎考必利（zacopride），伦扎必利（renzapride）]主要通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体，释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），刺激胃肠道平滑肌收缩和蠕动，部分增加近端结肠传输，可用于胃食管反流病（gastroesophgealrefluxdisease,GERD）、FD、胃轻瘫等。由于延长Q-T间期，可引起严重心律失常，因而限制了临床继续应用。来自于粘膜的刺激触发肠嗜铬细胞释放5-HT，激活5-HT4受体，将这些感觉刺激传输到与运动神经元偶联的中间神经元，中间神经元释放降钙基因相关肤（calcitoningene-regulatedpeptide,CGRP），作用于激动型（胆碱能或激肽能）运动神经元分泌ACh及SP，导致近端肠壁收缩运动；作用于抑制型运动神经元，释放垂体腺苷酸环化酶激活肽、血管活性肠肽（VIP）和一氧化氮，导致远端肠壁平滑肌的舒张。选择性5-HT4受体的部分激动剂替加色罗（tegaserod）属于吲哚氨基胍类，通过激活内在感觉通路而刺激蠕动反射，加速肠道传输，并具有感觉的调节作用。临床研究显示，替加色罗对IBS患者的疗效较安慰剂高10％，在女性患者和基线期存在明显便秘症状的患者疗效较安慰剂高14%。我国的多中心临床验证表明，替加色罗6mg，2次／d能有效地缓解便秘型IBS患者的便秘症状、上腹不适或疼痛。8项有安慰剂对照的替加色罗治疗便秘型IBS的系统评价表明，替加色罗2mg,2次／d和6mg，2次／d均能有效地增加排便次数；对女性便秘型IBS的荟萃分析表明，替加色罗能明显改善患者的腹部症状。研究已表明，停用后再用仍然有效。目前，我国也正在进行替加色罗治疗慢性便秘的多中心临床观察。此外，普卡必利（prucalopride）为苯丙咪唑类药物，是特异性S-HT4受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性5-HT4受体作用，增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，能够有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。但由于动物研究发现其可能具有肠道致癌性，故已停止Ⅲ期临床研究。5-HT4受体拮抗剂在动物实验中，5-HT4受体拮抗剂哌波色罗（pibose-rod）可抑制肠神经系统释放ACh，减缓胃肠道动力。在健康人，哌波色罗能对抗西沙必利对结肠的促动力作用，延缓结肠传输，但不改变结肠的感觉和顺应性；拮抗外源性5-HT所致的肠道蠕动反射。在腹泻型IBS患者中，哌波色罗可以延长口-盲传输，使结肠蠕动减弱，降低直肠敏感性，从而改善患者的症状。5-HT7受体调节剂5-HT7受体参与调节人的结肠平滑肌的松弛和豚鼠回肠的松弛；Janssen等发现，5-HT7受体通过非一氧化氮机制调节犬清醒状态下近端胃的舒张。Vicini等发现5-HT7受体参与调解豚鼠回肠平滑肌的运动，阻断5-HT7受体可升高触发小肠蠕动的压力感受阈值和降低小肠壁的顺应性。Meuser等发现在脊髓背角浅层初级传入神经末梢有5-HT7受体的表达，参与大鼠伤害性感受器的激活。目前尚无5-HT7受体制剂应用于临床的资料。选择性5-HT再摄取抑制剂（selectiveseroto-ninreuptaKeinhibitor，SSRI）抑郁症患者服用SSRI后，除抑郁情绪得以改善外，其伴随的腹胀、纳差等症状亦获缓解；一些FD和IBS患者使用这类药物亦有一定疗效。Gorard等证实，抑制5-HT再摄取，可明显缩短消化间期MMC周期，加快MMCⅢ期传播速度。张厚德等对8名健康受试者连续5天口服帕罗西汀（20mg/d），发现口-盲肠传输时间明显缩短，表明SSRI参与胃肠道动力调节。目前，关于SSRI对胃肠动力的影响的报道较少，需要进一步的研究来评价此类药物在功能性胃肠病变治疗中的地位。（中国处方药总第44期陈小燕周礼鳃柯美云教授）