篇-医学遗传学基础-第一章人类基因和基因组

第一篇医学遗传学基础（疾病发生的遗传学机制）第一章人类基因和基因组第一节基因的概念DNA分子的组成DNA分子结构第二节基因的化学本质第三节细菌的基因组基因的结构基因组的组成第四节基因的生物学特性遗传信息的储存单位基因的自我复制基因表达基因表达的调控第五节人类基因组计划结构基因组学后基因组学第一节基因的概念是原核、真核生物以及病毒的DNA和RNA分子中具有遗传效应的核苷酸序列，是遗传的基本单位和突变的单位以及控制性状的功能单位。生物化学概念：一段DNA或RNA顺序，该顺序可以产生或影响某种表型，可以由于突变生成等位基因变异体。遗传学概念：代表一个遗传的功能单位，同时也是一个交换单位和突变单位。基因20世纪50年代以前，主要从细胞的染色体水平上进行研究，属于基因的染色体遗传阶段。20世纪50年代，主要从DNA大分子水平上进行研究，属于基因的分子生物学阶段。20世纪80年代以后，研究基因的功能及其与表型之间的关系，使基因的研究进入了反向生物学阶段。基因基因结构研究的历史基因研究大体的三个阶段：基因结构研究的历史从遗传学史的角度看，基因概念大致分以下几个阶段：泛基因（或前基因）孟德尔（遗传因子）摩尔根（基因）顺反子操纵子现代基因遗传学的奠基人孟德尔（GregorJohannMendel1822～1884）19世纪60年代初，孟德尔对具有不同形态的豌豆作杂交实验，在解释实验中每种性状的遗传行为时，用A代表红花，a代表白花，表明生物的某种性状是由遗传因子负责传递的，遗传下来的不是具体的性状，而是遗传因子。遗传因子是颗粒性的，在体细胞内成双存在，在生殖细胞内成单存在。孟德尔所说的“遗传因子”是代表决定某个性状遗传的抽象符号。☆基因的两个基本属性：基因是世代相传的；基因是决定遗传性表达的。现在所说的“基因是生物体传递遗传信息和表达遗传信息的基本物质单位”，实际上就是孟德尔所阐明的基因观。1926年，摩尔根的巨著《基因论》出版，从而建立了著名的基因学说。☆基因是染色体上的实体；☆基因象链珠(bead)一样，孤立地呈线状地排列在染色体上；☆基因是功能突变交换“三位一体”的(Threeinone)最小的不可分割的基本的遗传单位。1957年，本泽尔（SeymourBenzer）以T4噬菌体为材料，在DNA分子水平上研究基因内部的精细结构，提出了顺反子（cistron）概念。对经典的基因概念的第一次重要修正与发展rII4710410110310510651102●●●●●●●●AgeneBgenerIIofT4phageincludingtwogenesr106r51++r106++r51顺反测验r47106++r47++r106K菌株顺式测验反式测验突变位点在同一顺反子内AB+－AB突变位点在不同的顺反子内+AB+AB顺反测验结果的图解。当顺式有功能，而反式没有功能时，突变位点突变位点在同一顺反子内；当顺式有功能，而反式也有功能时，突变位点突变位点在不同顺反子内。顺反子假说（Theoryofcistron）☆Cistron是基因的同义词☆在一个顺反子内，有若干个突变单位突变子☆在一个顺反子内，有若干个交换单位交换子☆基因是一个具有特定功能的，完整的，不可分割的最小的遗传单位。threeinoneoneinone☆基因内可以较低频率发生基因内的重组，交换。☆onegene→oneenzymeonegene→onepeptideonegene→onefunctionLac.OperonLactose操纵子理论☆基因功能的表现是若干基因组成的信息表达的整体行为。IPOZYAzya根据其是否具有转录和翻译功能可以把基因分为三类：☆编码蛋白质的基因，它具有转录和翻译功能，包括编码酶和结构蛋白的结构基因以及编码调节蛋白的调节基因；☆只有转录功能而没有翻译功能的基因，包括tRNA基因和rRNA基因；☆不转录的基因，它对基因表达起调节控制作用，包括启动子和操纵基因。启动子和操纵基因有时被统称为控制基因。基因主要位于染色体上，还有染色体外遗传物质。基因概念的发展☆移动基因DNA能在有机体的染色体组内从1个地方跳到另一个地方，它们能从1个位点切除，然后插入同一或不同染色体上的另一个位置。移动基因机构简单，由几个促进移位的基因组成。基因的跳动能够产生突变和染色体重排，进而影响其他基因的表达。☆断裂基因真核蛋白质编码基因的核苷酸序列中间插入有与编码无关的DNA间隔区，使1个基因分隔成不连续的若干区段。☆重叠基因一些噬菌体和动物病毒，不同基因的核苷酸序列有时是可以共用的。内含子(intron)位于基因内部，不编码基因产物的序列，在成熟mRNA中被切除。外显子(exon)一个基因不包括内含子的任何编码序列，其mRNA相应区域可翻译成蛋白。●断裂基因存在的生物学意义1.有利于遗传的相对稳定mutationfrequency即使错误剪接留下的intron部分被mRNA监测系统降解，避免病变和死亡inintroninexon（剪除）（密码）外显子和内含子中发生突变的概率是相同的，但是内含子的突变率总是高于外显子，为什么？2.增加变异机率，有利于生物的进化不对称交换形成splittinggene是生物体产生变异导致进化的重要途径之一splittinggene（含有intron）增加了基因的长度增加了基因内的重组交换几率有利于形成变异和生物多样性对intron不同方式的剪接（选择性剪接），形成不同的基因产物（5%isoformproteininmammalian）3.扩大生物体的遗传信息储量鼠的两个胰岛素基因珠蛋白豆血红蛋白亚铁血红素结合蛋白质Heme-bindingprotein亚铁血红素结合功能域1977年Sanger在研究ΦX174时发现的。ΦX174是一种单链DNA病毒，宿主为大肠杆菌，因此，又是噬菌体。它感染大肠杆菌后共合成11个蛋白质分子，总分子量为25万左右，相当于6078个核苷酸所容纳的信息量。而该病毒DNA本身只有5375个核苷酸，最多能编码197kDa蛋白质，实际上编码263kDa蛋白质。如：B和A，E和D其读码结构互不相同---ATG-----//------AATGCC----//---ATAACG---//--TAA----A*BATGCCN----NNATAA一个基因完全在另一个基因内部如：K和C-------TAATG-------D终止密码子J起始密码子部分重叠两个基因共用少数碱基对如：D和J重叠基因的生物学意义1.原核生物进化的经济原则(较小的C值编码较多的基因信息)2.提高蛋白质的疏水性,以增强生物体自然选择的适应性密码子进化理论认为;NYR多为Hydrophobicaminoacid,改变蛋白质性能原始密码子多为RNYRNYRNY(A/GNU/C)RNYRNYRNY(NYR)(NU/CA/G)+1移码,进化3.遗传信息量的估算突变效应的鉴定表达调控的理论发展4.丰富和发展了基因的概念(部分回答C=c)第二节基因的化学本质一、DNA分子的组成1.DNA基本组成单位：脱氧核苷酸；2.脱氧核苷酸组成：磷酸、脱氧核糖和含氮碱基；一、DNA分子的组成3.四种碱基：腺嘌呤（adenine,A）鸟嘌呤（guanine,G）胞嘧啶（cytosine,C）胸腺嘧啶（thymine,T）一、DNA分子的组成4.四种碱基构成的四种脱氧核苷酸：脱氧腺嘌呤核苷酸（dAMP,A）脱氧鸟嘌呤核苷酸（dGMP,G）脱氧胞嘧啶核苷酸（dCMP,C）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP,T）5.四种脱氧核苷酸按一定顺序排列成DNA单链，两个相邻脱氧核苷酸由磷酸二酯键连接。一、DNA分子的组成6.每条脱氧核苷酸单链都有3’端和5’端。7.生物的遗传性状以脱氧核苷酸的排列来储存遗传信息。8.脱氧核苷酸的排列是DNA遗传的核心。二、DNA分子结构DNA分子的双螺旋结构模型1.DNA由两条碱基互补的、反向平行排列的脱氧多核苷酸单链组成；一条是5’3’方向，另一条是3’5’方向；碱基互补的方式:A与T或T与A，C与G或G与C；A与T间由2个氢键相连，C与G间由3个氢键相连。氢键维持双链横向稳定性，碱基堆积力维持双链纵向稳定性。二、DNA分子结构DNA分子的双螺旋结构模型2.自然情况下，绝大多数DNA分子的两条互补链围绕一“主轴”向右盘旋形成双螺旋结构。3.四种碱基（A、T、G、C）的排列顺序在不同的DNA分子中各不相同，蕴含各种生物性状的遗传信息。二、DNA分子结构DNA分子的双螺旋结构模型4.双螺旋表面形成两条凹槽，一面宽而深，称之为大沟（majorgroove），另一面狭而浅，称之为小沟（minorgroove）。两条沟，对于有特定功能的蛋白质（酶）识别并调节DNA双螺旋结构上的遗传信息非常重要。二、DNA分子结构DNA分子的双螺旋结构模型5.DNA分子相对分子质量巨大，碱基对的排列方式多种多样，导致DNA分子种类繁多。复杂的DNA分子内蕴藏着生物界无穷无尽的遗传信息，决定了自然界生命的多样性。第三节人类基因和基因组的结构特点人类基因组（humangenome）是人体所有遗传信息的总和。人类基因组包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组（nucleargenome）和线粒体基因组（mitochondrialgenome）。一、基因的结构（一）基因的分类一、基因的结构（一）基因的分类人类基因组约有20000-22000个基因，与蛋白质合成相关的基因序列只占整个基因组序列的1.1%左右；4%为基因调控序列和RNA基因序列；20%为内含子、基因非翻译区序列及假基因；75%为基因外序列，55%为重复DNA序列。人类基因组中的功能序列可分为四大类：一、基因的结构（一）基因的分类1.单一基因（solitarygene）人的基因中，25%-50%的蛋白质基因在单倍体基因组中只有一份，称为单一基因或单一序列（uniquesequence）。一、基因的结构（一）基因的分类2.基因家族（genefamily）已克隆的许多基因都不完全是单拷贝，有重复的多拷贝，这一部分基因属于两个或更多个相似基因的家族，称为基因家族。类同的蛋白质则组成蛋白质家族（proteinfamily）,蛋白质成员可达数百个。一、基因的结构（一）基因的分类3.假基因（pseudogene）一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大同源性，但由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因。一、基因的结构（一）基因的分类4.串联重复基因（tandemrepetitivesequence）45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA基因以及蛋白质家族中的组蛋白基因是呈串联重复排列的，这类基因称为串联重复基因。一、基因的结构（二）割裂基因（splitgene）真核生物的结构基因是割裂基因，由编码序列（外显子，exon）和非编码序列（内含子，intron）组成，两者相间排列，不同基因所含内含子数目和大小各不相同。一、基因的结构（二）割裂基因（splitgene）由于mRNA剪接加工的方式不同，使得编码不同的多肽链的基因时外显子和内含子的关系不固定，这种关系产生了基因的差异表达，构成割裂基因结构上的一个重要特点。一、基因的结构（二）割裂基因（splitgene）每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区称为侧翼序列（flankingsequence），包括启动子、增强子及终止子。启动子：位于基因转录起始点上游100—200bp处（范围）；是RNA聚合酶与模板DNA（转录因子）互相作用的核苷酸序列或结合区段，是识别转录起始部位的信号，能启动基因转录；目前已发现有三种启动序列：即“TATA框“CAAT框”和“GC框”。（或称三个DNA序列元件）。增强子：“增强子”是一个短序列元件，特异性地结合于转录因子，能增强基因的转录活性，它可以位于转录起始点的上游，也可以位于下游，与与启动子相距1000bp—3000bp以上，当它被激活时，转录活性增强200倍以上。一、基