2011-3第三章基因突变

第三章基因突变第一节基因突变的一般特性突变（mutation）：是指遗传物质发生的可遗传的变异。生物进化的基础Gene突变产生新的基因遗传病产生的原因染色体畸变：染色体数目和结构的改变。突变基因突变：指基因的核苷酸顺序或数目发生改变。生殖细胞突变：突变基因可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变。体细胞突变：突变基因可传递给由突变细胞分裂所形成的各代子细胞，在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变的基础。但不会传递给后代。一、基因突变及其相关概念、特性基因突变（genemutatinn)：指在一定外界因素影响下基因结构发生的改变。突变基因（mutatinngene)：正常基因发生突变后在原有位点上形成的新基因。野生型：（Wildtype）未突变Gene的细胞或个体，称为野生型。突变热点(Hotspotsofmutation)：DNA分子中某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。二、基因突变的特点（1）多向性同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因：ABO血型基因IA、i、iB（2）重复性已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。（3）随机性对于任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变的发生也都是随机的。（4）稀有性在自然状态下发生突变的频率很低（5）可逆性突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变：野生型→突变型→野生型（6）有害性突变会导致人类许多疾病的发生第二节基因突变的诱发因素自发突变（spontaneousmutation）：是在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。诱发突变（inducedmutation）：是指在人为的干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变。一、自发突变：自然突变二、诱发突变：诱导剂作用下而发生诱导（变）剂：能诱发基因突变的物理、化学、生物因素等都称为诱导（变）剂。1.物理因素：紫外线、电离和电磁辐射2.化学因素：羟胺类、亚硝酸类化合物、碱基类似物等3.生物因素：病毒、细菌与真菌等诱变剂（mutagen）：无论是自发突变，还是诱发突变，归根结底，都是一定的内外环境因素作用于遗传物质的结果。凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂（mutagen）。一、物理因素（一）紫外线在紫外线的照射下，细胞内DNA的结构发生损伤，通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体的形成二聚体的形成，使DNA的局部结构变形，当复制或转录进行到这一区域时，碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。（二）电离和电磁辐射一定强度或剂量的射线（如X-射线、γ-射线和快中子等）或电磁波辐射击中遗传物质，其被吸收的能量，引发遗传物质内部的辐射化学反应，导致染色体和DNA分子多核苷酸链的断裂性损伤；断裂的染色体或DNA序列片段发生重排，则会进而造成染色体结构的畸变。二、化学因素1.羟胺类羟胺（hydroxylamine，HA）是一种还原性化合物。其作用于遗传物质，可引起DNA分子中胞嘧啶（C）发生化学组分的改变，并因此不能与其互补碱基鸟嘌呤（G）正常配对，转而与腺嘌呤（A）配对结合。经两次复制后，原本的C-G碱基对即变换成突变的T-A碱基对）。羟胺起的DNA碱基对的改变2.亚硝酸类化合物该类物质可引起碱基的脱氨基作用而造成原有碱基分子结构及化学性质的改变。例如，A被脱氨基后即衍生为次黄嘌呤（H）；H将不能与胸腺嘧啶（T）正常配对，转而形成了与C的互补结合。如此一来，经过DNA复制之后，即由原来正常的T-A碱基对变成了突变的C-G碱基对亚硝酸类物质引起DNA碱基对的改变3.碱基类似物一些碱基类似物可以掺入DNA分子中而取代某些正常碱基，引起突变的发生。如５-溴尿嘧啶（5-BU）的化学结构与T极为相似，它既可以和A互补，也可以和G配对。一旦其取代T，并形成了与G的配对，那么，经过DNA的一次复制，就会使原来的A-T碱基对变成突变的G-C碱基对碱基类似物5-BU引起的DNA碱基对改变4.芳香族化合物吖啶及焦宁类等扁平分子构型的芳香类族合物，能够嵌入到DNA的核苷酸组成序列中，造成碱基的插入或丢失，导致插入或丢失点之后整个编码顺序的改变。5.烷化剂类物质如甲醛、氯乙烯、氮芥等均具有高度的诱变活性。该类物质能够将烷基基团引入多核苷酸链上的任一位置，从而造成被烷基化的核苷酸发生配对错误而导致突变的发生。如烷化鸟嘌呤可与T配对，形成G-C→A-T的转换烷化剂引起的DNA碱基对的改变三、生物因素（一）病毒大量的观察研究表明，流感病毒、麻疹病毒和风、疱疹等多种DNA病毒，是常见的生物诱变因素。除此之外，一些RNA病毒也具有诱发基因突变的作用。对于前一类病毒的诱变作用机制，目前尚不十分清楚；而后者则很可能是通过其cDNA对宿主细胞DNA序列的插入引起突变发生的。（二）细菌与真菌细菌和真菌所产生的毒素或代谢产物往往具有强烈的诱变作用。例如，生活于花生、玉米等作物中的黄曲霉菌产生的黄曲霉素，就具有致突变作用，并被认为是肝癌发生的重要诱发因素之一。突变发生体细胞突变生殖细胞突变突变发生编码序列剪接区启动子区内含子区第三节基因突变的分子机制突变的分子基础：DNA分子中核苷酸序列的变化。置换突变主要方式移码突变整码突变片断突变突变类型：静态突变和动态突变一、静态突变所谓静态突变（staticmutation）是生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。依据静态突变发生的不同分子遗传学机制，又可将之划分为点突变与片段突变两种不同形式。（一）点突变1.碱基替换一个碱基被另一碱基取代而造成的突变转换颠换：A→G，C→T：A→C，T→GTGCA中心法则:碱基替换导致mRNA中密码子的改变，对多肽链中氨基酸发生影响，可出现几种不同的效应：（1）同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。肽链无变化。（2）无义突变（non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。肽链变短。例如：地中海贫血（3）终止密码突变：DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码出现为止，形成超长的异常多肽链。肽链变长。（4）错义突变（missensemutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。肽链发生氨基酸置换。例如：镰刀形贫血的发生2．移码突变移码突变（frame-shiftmutation）是一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的、或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。移码突变是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），使变化点下游的碱基发生位移，密码子重新组合，导致变化点及其以后的多肽氨基酸种类和序列的全部改变。（1）DNA编码序列中插入（增加）或缺失一个或几个碱基，其下游阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无活性，也称为插入突变。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro一个碱基缺失AGTCAGCAGCAGTTTTACGTAACCCGT…DNAMetGlnGlnGlnPheTyrValThrArgloss基因可有几个kb的缺失，导致疾病的发生单基因病－肥大性进行性肌营养不良.WMV（2）整码突变(codonmutation)指DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变，称整码突变或称密码子插入或缺失。AAGGACCCGGCG—正常密码子顺序AAGGACAAACCGGCG—插入AAGGACGCG—缺失（二）片段突变片断突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。二、动态突变动态突变:邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数,在一代代传递过程中会发生明显的增加，如(CGG)n、(CAG)n等，从而使（导致）某些遗传病的发病。姊妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂修复错位，是导致动态突变可能的细胞分子生物学机制。代表疾病：Hutington舞蹈病(CAG)n、强直性肌营养不良,脆性X综合征(CCG)n。把由动态突变所引起的疾病，统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotiderepeatexpansiondiseases,TREDs）。姊妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂修复错位，是导致动态突变可能的细胞分子生物学机制。正常AGTCAGCAGCAGTTTTTACGTAACCCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnProAAs动态突变（CAG三核苷酸重复）AGTCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG…DNAMetGlnGlnGlnGlnGlnGlnGlnGlnAAs正常人:n=6～50多态受累个体:n.50；多者几百～1000随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重.三、基因突变的表型效应1.中性突变：变异后果轻微，对机体效应不明1.显，从进化观点看—中性突变；2.造成个体间的生物化学组成的遗传学差异，一般对机体无影响；如：ABO血型3.有利于个体生存生育。如：Hbs突变基因杂合子比正常纯合子对抗疟疾；4.产生遗传易感性。如：肿瘤易感性；5.引起遗传病。6.致死突变：造成死胎、自然流产、生后夭折。第四节DNA损伤的修复自学内容(p32)