第五章-多基因疾病的遗传(2012本科各专业)

第五章多基因疾病的遗传上一章介绍过的血型、短指、糖原沉积病等遗传性状和遗传性疾病，主要受一对基因的控制，遗传方式上称单基因遗传，受孟德尔遗传规律所制约，这类遗传病的群体患病率很低，一般在1/10000以下。一些性状的遗传基础不是由一对主基因控制，而是多对基因协同决定，这些基因对表型的影响较小，称为微效基因。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应。上述性状的形成，除受微效基因作用外，还受环境因素影响，这种遗传方式就称为多基因遗传,不符合孟德尔遗传规律。这类疾病的群体患病率较高，一般在0.1%～1%之间，少数疾病可更高，15%～20%的人受多基因病所累。第一节数量性状的多基因遗传质量性状：相对性状之间的差异明显，性状在群体中的变异可明显区分为2-3个群，中间没有过渡类型，变异分布是不连续的。一、数量性状与质量性状图5-1质量性状变异分布图单基因遗传的性状为质量性状（qualitativecharacter）。完全显性：aaAA、Aa隐性:AA、Aaaa数量性状：性状在群体中的变异呈连续分布，不同个体间只有量的差异,表现为1个群。一、数量性状与质量性状图6-2数量性状（人身高）变异分布图多基因遗传性状为数量性状（quantitativecharacter）。例如，人的身高、智能、血压等。二、数量性状的多基因遗传数量性状是由许多数目不详、作用微小的等显性状的微效基因控制的。那么，它是如何进行的呢？现以人的身高为例来分析数量性状的遗传机制。假设有两对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA′、BB′。这三对基因中A、B、较A′、B′对身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加5cm。例：身高遗传设：身高加高基因—Ａ、Ｂ一般基因—Ａ'、Ｂ'P极高AABB×A‘A’B‘B’‘极矮ABA''B''F1稍高AA'BB'×AA‘BB’稍矮AAB'B'2AA'BBA'A'BB2AA'B'B'AABB2AABB'4AA'BB'2A'A'BB'A'A'B'B'极高较高稍高较矮极矮1/164/166/164/161/16F2假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA′、BB′、CC′。这三对基因中A、B、C较A′、B′、C′对身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加5cm。配子ABCA'BCAB'CABC'A'B'CAB'C'A'BC'A'B'C'ABCAABBCCAA'BBCCAABB'CCAABBCC'AA'BB'CCAABB'CC'AA'BBCC'AA'BB'CC'A'BCAA'BBCCA'A'BBCCAA'BB'CCAA'BBCC'A'A'BB'CCAA'BB'CC'A'A'BBCC'A'A'BB'CC'AB'CAABB'CCAA'BB'CCAAB'B'CCAABB'CC'AA'B'B'CCAAB'B'CC'AA'BB'CC'AA'B'B'CC'ABC'AABBCC'AA'BBCC'AABB'CC'AABBC'C'AA'BB'CC'AABB'C'C'AA'BBC'C'AA'BB'C'C'A'B'CAA'BB'CCA'A'BB'CCAA'B'B'CCAA'BB'CC'A'A'B'B'CCAA'B'B'CC'A'A'BB'CC'A'A'B'B'CC'AB'C'AABB'CC'AA'BB'CC'AAB'B'CC'AABB'C'C'AA'B'B'CC'AAB'B'C'C'AA'BB'C'C'AA'B'B'C'C'A'BC'AA'BBCC'A'A'BBCC'AA'BB'CC'AA'BBC'C'A'A'BB'CC'AA'BB'C'C'A'A'BBC'C'A'A'BB'C'C'A'B'C'AA'BB'CC'A'A'BB'CC'AA'B'B'CC'AA'BB'C'C'A'A'B'B'CC'AA'B'B'C'C'A'A'BB'C'C'A'A'B'B'C'C'人身高三对基因遗传的基因组合总计：图5-3子2代身高变异分布图1、数量性状遗传的基础是两对或两对以上的基因的作用,基因间无显隐性,是共显性的;2、每对等位基因的作用是微小的,对性状的效应有累加作用;3、这些微效基因也是按孟德尔定律进行分离和自由组合;4、多基因遗传通常还受环境因素影响.二、数量性状的多基因遗传从上述身高的例子可以看出，数量性状之所以呈现单峰分布，主要取决于两点：①多对微效基因；②基因随机组合虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用方向”问题，也就是说当平均值设为0时，基因作用就存在“正向”和“负向”；在单基因遗传中，显性基因A有可能“掩盖了”隐性基因a的作用，而多基因遗传中A并不是“掩盖了”A’的作用，而是与A’共同决定性状，虽然两者的作用方向是相反的。平均值回归数量性状在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢的现象，即为回归现象。第二节疾病的多基因遗传多基因遗传病:指一些常见的先天畸形或常见病，其发病率大多超过1/1000，这些病的发病有一定的遗传基础，常常表现有家族倾向。多基因遗传病多基因遗传病较单基因病更常见，其发病基础更复杂，既受个体遗传因素和环境因素的影响，也与疾病本身的特性等有关。通过综合分析和判断，才能对发病风险作出正确估计。易感性：在多基因遗传病中，由多基因遗传基础决定某种多基因病发病风险的高低，称为易感性。易患性：在多基因遗传病中，遗传因素与环境因素共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称易患性。阈值：在一定的环境条件下，阈值代表患病所必须的最低的致病基因的数量。一、易患性与发病阈值当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值（threshold）。因此，多基因遗传病又属于阈值相关疾病，在一定条件下，阈值代表患病所必需的、最低的易患基因的数量。图5-4群体易患性变异分布图一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值μ）与标准差（δ）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。根据正态分布曲线下的总面积为100%，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征，从图6-5中可以得到以下关系：①μ±1δ（以平均值μ为0，左右1个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右侧各占约16%；②μ±2δ范围：左右侧各占约2.3%；③μ±3δ范围：左右侧各占约0.13%。图6-5正态分布曲线中μ与δ关系图6-6易患性的平均值和阈值距离与患病率关系一种多基因病的阈值与平均值相距越近，其群体易患性的平均值越（），阈值越（），而群体发病率也越（）。高低高遗传度：在多基因遗传病中，易患性高低受遗传因素和环境因素双重影响。其中，遗传因素所起作用的大小称为遗传率,一般用百分率(%)表示。二、遗传度及其估算疾病与畸形群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)遗传率(%)哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4～820～3062消化性溃疡4.0837Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535二、遗传度及其估算遗传度的计算1、Falconer公式法基本原理：由于遗传度患者亲属发病率群体发病率2、Holgiger公式法有关遗传度的计算1、Falconer公式法基本原理：由于遗传度患者亲属发病率群体发病率高低高1、Falconer公式法h2=b/rb=(Xg－Xr)/agXg为群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr为患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag为群体易患性平均值与群体中患者易患性平均值之间的标准差数q%Xaq%Xa0.013.7193.9600.342.7063.0120.023.5403.7900.352.6973.0030.033.4323.6870.362.6872.9940.043.3533.6130.372.6782.9860.053.2913.5540.382.6692.9780.202.8783.1705.41.6072.030正态分布的X和a值表（Falconer表）q%Xaq%Xaq%Xa0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.100.110.120.130.140.150.160.170.180.190.200.210.220.230.240.250.260.270.280.290.300.310.320.330.340.350.360.370.380.390.400.410.420.430.440.450.460.470.480.490.503.7193.5403.4323.3533.2913.2393.1953.1563.1213.0903.0623.0363.0122.9892.9682.9482.9292.9112.8942.8782.8632.8482.8342.8202.8072.7942.7822.7702.7592.7482.7372.7272.7162.7062.6972.6872.6782.6692.6612.6522.6442.6362.6282.6202.6122.6052.5972.5902.5832.5763.9603.7903.6873.6133.5543.5073.4643.4293.3973.3673.3413.3173.2943.2733.2533.2343.2173.2013.1853.1703.1563.1423.1293.1173.1043.0933.0813.0703.0603.0503.0403.0303.0213.0123.0032.9942.9862.9782.9692.9622.9542.9472.9392.9322.9252.9182.9112.9052.8982.8920.510.520.530.540.550.560.570.580.590.600.610.620.630.640.650.660.670.680.690.700.710.720.730.740.750.760.770.780.790.800.810.820.830.840.850.860.870.880.890.900.910.920.930.940.950.960.970.980.991.002.5692.5622.5562.5492.5432.5362.5302.5242.5182.5122.5062.5012.4952.4892.4842.4782.4732.4682.4622.4572.4522.4472.4422.4372.4322.4282.4232.4182.4142.4092.4042.4002.3952.3912.3872.3822.3782.3742.3702.3662.3612.3572.3532.3492.3462.3422.3382.3342.3302.3262.8862.8802.8732.8682.8622.8562.8502.8452.8392.8342.8292.8232.8182.8132.8082.8032.7982.7972.7892.7842.7792.7752.7702.7662.7612.7572.7532.7482.7442.7402.7362.7322.7282.7242.7202.7162.7122.7082.7042.7012.6972.6932.6902.6862.6832.6792.6762.6722.6692.6651.011.021.031.041.051.061.071.081.091.101.111.121.131.141.151.161.171.181.191.201.211.221.231.241.251.261.271.281.291.301.311.321.331.341.351.361.371.381.39