早产儿支气管肺发育不良诊治进展(2016)..

早产儿支气管肺发育不良的管理八一儿童医院李秋平概述是影响早产儿尤其是超早产儿救治的瓶颈问题半个世纪以来，BPD发生率并无下降，经典型BPD虽有减少，但新型BPD逐渐增多仍是超早产儿致死和致残最重要的原因。产前炎症/羊膜腔炎胎肺早产儿未成熟肺氧暴露机械通气败血症生后炎症营养缺乏PDA遗传因素肺损伤肺泡化阻滞肺微循环受损BPD发病机制复杂预防重于治疗预防BPD是一种多因素疾病预防亦应从多方面入手，提升早产儿整体的救治护理质量，从而降低其的发病率及严重程度BPD预防是一项系统工程产前皮质醇激素（ANS）给予产前皮质醇激素可以显著降低RDS的发病率和严重度，降低对机械通气的需求，因而降低BPD的发生率。但最近的一些关于产前皮质激素应用的随机对照试验的荟萃分析结果显示这种差异并非预想中的那么显著，故对其效率不应过分乐观。RobertsD,DalzielS.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue3.Art.No.:CD004454RobertsD,DalzielS.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue3.Art.No.:CD004454避免过度产房内氧气吸入及机械通气研究显示生后最初几分钟即给予气囊高潮气量及压力的通气将引起不可逆性肺损伤。对早产儿早期的复苏用氧和侵入性机械通气应持谨慎态度，目前主张用低浓度混合氧（30%）开始进行早产儿复苏，不主张使用纯氧。尽可能使用无创通气支持如nCPAP或nIPPV等，以减少呼吸机相关肺损伤。KeszlerM,Sant'AnnaG.MechanicalVentilationandBronchopulmonaryDysplasia.[J].ClinicsinPerinatology,2015,42(4):781-796.尽早给予需机械通气的患儿PS无论是否即刻拔管改用CPAP，早期使用PS，相对于延迟使用PS者，BPD的发生率均显著降低。对于出生＜26周的早产儿，如果条件允许，应该尽可能早的在产房内便给予气管插管预防性注入肺表面活性物质。对于26周以后出生的新生儿，如果生后有明显的RDS症状，及时气管插管预防性注入表面活性物质仍是必要的。其他RDS高危情况时早期针对性给予表面活性物质也是合适的。Respiratorysupportinpreterminfantsatbirth[J].Pediatrics,2014,133(1):171-4.避免早产儿过多的液体输入早期一些研究显示BPD发生与液体过多有关。但近年来的一系列试验比较了常规液体疗法与严格限水治疗的早产儿，发现在BPD的发病率上无明显差异。早产儿早期液体管理仍需结合个体病情，因人而异，最佳液体摄入量仍有待进一步的研究。OsbornDA,EvansNJ.Earlyvolumeexpansionforpreventionofmorbidityandmortalityinverypreterminfants.[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2001,2(2).优化持续通气策略早期（预防）防治急性肺损伤无创通气首选肺复张低潮气量（4-6ml）短吸气时间合理PEEP防止肺不张及过张低氧浓度通气目标：目标氧饱和度88-92%允许性高碳酸血症晚期（治疗）有效气体交换非均质病变大潮气量（10-12ml/kg）长吸气时间（不小于0.6s）气道阻塞尽可能低的呼吸频率以利于气体排出对PEEP的调节更为复杂和个体化通气策略的交互影响呼吸频率、潮气量、吸/呼比、PIP及PEEP相互影响更大允许性高碳酸血症以利于撤离呼吸机严重BPDPEEP调节机制相对复杂，高PEEP有助于打开气道，但可能引起空气陷闭，应灵活调节高频振荡通气理论上高频通气潮气量小，可减少容积伤。Cochrane证据显示，首选高频在减少BPD上有微弱的优势：RR0.89[0.81,0.99]，但无其他方面差异。挽救性应用高频通气，降低了肺气漏的可能，但同时也增加了IVH发生率。目前无证据表明HFOV明显优于常频通气，应根据具体情形选择使用。研究发现高频喷射通气BPD发生率较低，但急性脑损伤明显增加。目前还没有高频喷射通气对肺及神经发育的远期影响的报道，故在取得进一步的证据前，不推荐使用。EichenwaldEC,StarkAR.Electivehighfrequencyoscillatoryventilationversusconventionalventilationforacutepulmonarydysfunctioninpreterminfants[M]//TheCochraneLibrary.JohnWiley&Sons,Ltd,2009:7-9.EichenwaldEC,StarkAR.Electivehighfrequencyoscillatoryventilationversusconventionalventilationforacutepulmonarydysfunctioninpreterminfants[M]//TheCochraneLibrary.JohnWiley&Sons,Ltd,2009:7-9.适当的目标饱和度在STOP-ROP试验中，吸入过多的氧气维持脉搏血氧饱和度在96%-99%会使肺部并发症发生率增加，包括肺炎和/或急剧加重的慢性肺病，以及对氧气、利尿剂的需求，也会增加3月龄内的住院率。BOOST（BenefitsofOxygenSaturationTargeting）试验发现95%～98%的目标氧饱和度相对于91～94%的目标氧饱和度对患儿生长发育的影响无差别，但是高氧饱和度组患儿持续吸氧时间更长、BPD的诊断率增加以及家庭氧疗的几率增加。早产儿目标氧浓度应该设定在维持PaO260～80mmHg(警戒值为50～80)；或者维持血氧饱和度在90～95%(警戒值为85～95%急性期,83～97%慢性期)。AskieLM,BrocklehurstP,DarlowBA,etal.NeOProM:NeonatalOxygenationProspectiveMeta-analysisCollaborationstudyprotocol[J].BMCPediatr,2011,11:6.PDA管理积极处置HsPDA对内科处置无效或存在药物禁忌的HsPDA，及时给予手术结扎PDA增加BPD风险预防性应用氢化可的松Watterberg发现BPD患儿氢化可的松水平较低，故做了一个低剂量氢化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，连用9天，生后即开始）和安慰剂对照试验，发现实验组CLD的发病率降低(p=0.04)。但该研究组随后进行的一个多中心RCT研究因受试者自发性胃肠穿孔率增加而中途停止。最近《柳叶刀》杂志发表的一项法国研究显示，早期低剂量氢化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，用7天，qd3天，共10天）补充可增加矫正胎龄36w时无BPD存活率，且未增加穿孔风险。WatterbergKL,thePROPHETstudygroup.Prophylaxisofearlyadrenalinsufficiencytopreventbronchopulmonarydysplasia:Amulticentertrial.Pediatrics.2004;114:1649-1657.OlivierBaud,LaureMaury,FlorenceLebail,etal.Effectofearlylow-dosehydrocortisoneonsurvivalwithoutbronchopulmonarydysplasiainextremelypreterminfants(PREMILOC),Lancet,2016.2.22OlivierBaud,LaureMaury,FlorenceLebail,etal.Effectofearlylow-dosehydrocortisoneonsurvivalwithoutbronchopulmonarydysplasiainextremelypreterminfants(PREMILOC),Lancet,2016.2.22NO吸入对于生后1～2周持续依赖机械通气和高浓度氧的新生儿，持续吸入低浓度NO对预防BPD发生有作用。研究发现新生儿生后24h呼出气NO浓度在(3～5)×10-6,一周后下降。提示出生早期自身NO对于调节肺血管张力起过渡性生理代偿作用，出生后立即气道插管通气的新生儿可能存在自身吸入NO的障碍，可考虑NO替代治疗。《JournalofPediatrics》,2014,165(6):1079-1081早期布地奈德吸入生后14d内，布地奈德400ug，q12h14d后至脱氧或呼吸支持停止或矫正胎龄32w，布地奈德200ug，q12h结果：降低了BPD发生率27.8%vs38.0%但也增加了死亡率16.9%vs13.6%NEnglJMed2015;373:1497-506.DOI:10.1056/NEJMoa1501917咖啡因使用咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究组[theCaffeineforApneaofPrematurity(CAP)TrialGroup]CAP研究征募了5292例500-1250g的早产儿，最终纳入随机化2006例。结论：咖啡因治疗早产儿呼吸暂停不仅显效且安全，可有效减少呼吸支持和用氧时间，降低BPD、严重ROP的发病率，并可改善存活和远期神经系统预后。SchmidtB,RobertsRS,DavisP,etal.Long-termeffectsofcaffeinetherapyforapneaofprematurity[J].NEnglJMed,2007,357(19):1893-902.其他可能有效的预防策略抗氧化剂：目前尚没有充分的证据表明抗氧化剂（超氧化物歧化酶）可以预防慢性肺病。维生素A：维生素A可以降低VLBW患儿一月龄时的死亡率及氧需求，同时也降低了能够存活至矫正胎龄36周时的ELBW患儿氧需求。尽管这种降低很有限，但由于目前BPD的预防措施非常缺乏，可根据当地的具体情况进行维生素A补充。注意营养管理，强调母乳喂养治疗BPD目前仍无有效的治疗措施。皮质激素氧疗利尿剂支气管扩张剂营养支持干细胞治疗生后使用皮质激素生后早期应用皮质激素(＜96小时)生后中期应用皮质激素(7-14天)生后晚期应用皮质激素(＞3周)生后早期应用皮质激素(＜96小时)可促进早期拔管，降低CLD的风险，降低36周时的死亡率及CLD发病率，降低PDA及肺气漏的发生。缺点：高血压、高血糖、胃肠出血、肠穿孔(NNT=17)、肥厚性心肌病以及生长发育落后是重要的短期副作用。生后中期应用皮质激素(7-14天)可降低早产儿生后28天时死亡率，36周时死亡率和CLD患病率(RR=0.63,95%CI0.51-0.78;NNT=4)，促进早期拔管(应用7天后拔管失败的风险:NNT=3)，但未降低出院前死亡率。短期的副作用主要包括高血压、高血糖、胃肠道出血、肥厚性心肌病以及感染。CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,Issue1.Art.No.:CD001144生后晚期应用皮质激素(＞3周)不能有效降低出院前死亡率,但可降低28天的拔管失败率及36周时的CLD患病率和死亡率；减少出院后的家庭氧疗。不增加感染、NEC以及胃肠道出血的风险。短期的副作用包括高血糖、葡萄糖尿以及高血压。虽然没有明显增加致盲率，但似乎增加了严重ROP的发生。CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,Issue1.Art.No.:CD001145生后使用皮质激素与神经发育早期使用皮质激素神经系统检查异常、发育延迟、脑瘫以及死亡等的风险