中药配方颗粒质量标准指导原则

-1-中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求(征求意见稿)为规范中药配方颗粒的质量控制与标准研究，体现中药配方颗粒质量控制的特点以及加强标准化工作，实现中药配方颗粒整体质量控制和有效监管，根据《中药配方颗粒管理办法》制定本技术要求。一、基本要求中药配方颗粒需要建立的标准主要包括作为初始原料的中药材标准、作为提取用原料的饮片标准、作为制剂用原料的中间体标准和作为终产品的成品标准。（一）具备汤剂的基本属性中药配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒提取，以物理方法固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产。中药配方颗粒药效物质应与中药饮片水煎汤剂保持基本一致。（二）符合颗粒剂通则有关要求除另有规定外，中药配方颗粒应符合《中国药典》现行版制剂通则颗粒剂项下的有关规定。根据各品种的性质，可使用颗粒成型必要的辅料，辅料用量以最少化为原则。除另有规定外，辅料与中间体（以干燥品计）之比一般不超过1:1。（三）符合质量一致性原则应按照质量一致性原则，建立从原料、生产到使用的全产业链质量控制体系，以标准汤剂为基准进行批与批之间质量一致性-2-的合理评价，并建立生产工艺标准规程和相应控制方法。作为原料的药材和饮片应符合国家药品标准的相关要求，为保证批间质量基本一致及可追溯，应在工艺规程中建立投料方案，规定原料混批调配投料方法。原料、中间体、成品三者药效物质的指纹或特征图谱和含量测定的成分均应以标准汤剂为基准进行合理评价，并应有确定的量值传递相关性和转移率范围。（四）符合品种适用性原则中药配方颗粒是对传统中药饮片的补充，对于不适宜制成中药配方颗粒的品种，原则上不应制备成中药配方颗粒。二、研究用样品及对照物质的要求（一）研究用样品研究用样品应具有代表性，应覆盖品种上市拟采用药材的道地产地或主产区，每个药材产地不少于3批，并对样品批次数量从产地环境条件、质量水平等方面的代表性进行合理评价，至少应收集15批以上药材样品，依法制成饮片和标准汤剂。其中至少有3批应达到生产规模的量，以满足备案用样品的要求。样品保存应符合各品种项下的贮藏要求（二）对照物质标准制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关要求报送相应的对照物质研究资料和对照物质实物样品。三、原辅料要求（一）中药材-3-1.供饮片生产用中药材应符合现行版《中国药典》相关标准的规定，且企业应结合中药材实际质量水平和资源可供应水平以及工艺控制水平制定中药材企业内控标准及关键控制指标，并提供三批检验报告书。2.产地、资源与生产生产企业应当对所用原料药材进行资源评估并实行完全追溯。对栽培、养殖或野生采集的药用动植物，应准确鉴定其物种，不同种的中药材不可相互混用。提倡使用道地药材。凡是能人工种植/养殖的，其原料药材应来源于符合GAP要求的规范化种植/养殖基地。应固定产地，落实具体生产地点、种植/养殖企业、合作社或农户，说明药材规范化栽培情况、栽培面积、年产量、采收时间（包括采收期、采收年限）和方法、产地加工、药材供需状况及预计产品生产所需药材量，还应说明良种繁育、农药及化肥使用情况以及保证药材质量的措施和方法，并提供相应资料；剧毒、高毒农药不得用于中药材生产。目前尚不能规模化种植/养殖的，如使用市售野生药材，应说明药材资源的贮量或年可持续生产量、供需状况、预计产品生产所需药材量、是否源于濒危物种，中药配方颗粒的生产是否对资源及生态环境产生不利影响等，并提供保障药材资源可持续利用的措施。此外，还应提供药材产地、生长环境、生长年限、采收期、产地加工和保存方法及条件等方面的资料，明确包装、运输、贮藏等情况。（二）中药饮片1.供中药配方颗粒生产用饮片应符合现行版《中国药典》-4-中饮片相关要求及炮制通则的规定，企业应结合中药材实际质量水平和工艺控制水平制定企业内控标准及关键控制指标，并提供三批检验报告书。2.应明确饮片炮制方法及条件，明确关键生产设备、规模、收率及包装、贮藏条件等，说明相应的生产过程质量控制方法。（三）提取用溶媒中药配方颗粒提取用溶媒为制药用水，不得使用酸碱和有机溶媒。（四）药用辅料供中药配方颗粒生产用辅料应符合药用要求，并提供与批准相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据。（五）直接接触药品的包装材料和容器直接接触药品的包装材料或容器应符合有关法规要求，并提供与批准相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据，必要时应进行相容性研究。四、标准汤剂要求标准汤剂系遵循中医药理论，按照临床汤剂煎煮方法规范化煎煮，固液分离，经适当浓缩制得或经适宜方法干燥制得，作为衡量中药配方颗粒是否与临床汤剂基本一致的标准参照物。标准汤剂系由不少于15批原料分别制得，计算相关均值，并规定其变异可接受的范围。中药配方颗粒的所有药学研究均须与标准汤剂进行对比，以保证与标准汤剂质量一致性。制备标准汤剂的原料应符合上述“研究用样品”的要求，经炮制加工制得。（一）制备标准汤剂用原料-5-供研究和制备标准汤剂的原料包括中药材及其饮片，除应符合上述“研究用样品”和“原辅料要求”外，其饮片规格应与《中国药典》一致。（二）标准汤剂的制备标准汤剂的制备包括煎煮、固液分离、浓缩和干燥等步骤，应固定方法、设备、工艺参数和操作规程。1.煎煮在充分研究古今文献的基础上，考虑中药药性、药用部位、质地等因素，并参照卫生部、国家中医药管理局《医疗机构中药煎药室管理规范》国中医药发〔2009〕3号文，给出以下前处理方法、煎煮次数、加水量、煎煮时间等相关参数的参考值。煎煮用设备不做统一规定，但实验报告和申报资料中必须注明。建议每煎使用饮片量一般为100-200克，花、叶类等饮片可酌减。（1）前处理：待煎饮片除应符合临床汤剂的规格外，还应视饮片质地按中药调剂“逢壳必捣，逢籽必破”等传统经验对饮片进行必要的处理。（2）浸泡：待煎饮片应当先行浸泡，浸泡时间应根据饮片的质地确定，一般不少于30分钟。（3）煎煮次数：每剂药一般煎煮两次。（4）加水量：由于中药饮片的质地和吸水率相差较大，应根据不同的饮片确定加水量。加水量一般以浸过药面2-5厘米为宜，花、草类饮片或煎煮时间较长的饮片应当酌量加水。第一煎：根及根茎类中药材一般加入饮片量9倍的水，果实-6-种子类中药材一般加入饮片量8倍的水，茎干枝皮类中药材一般加入饮片量10倍的水，花叶全草类中药材一般加入饮片量12倍的水。第二煎：根及根茎类中药材一般加入饮片量7倍的水，果实种子类中药材一般加入饮片量6倍的水，茎干枝皮类中药材一般加入饮片量8倍的水，花叶全草类中药材一般加入饮片量10倍的水。（5）煎煮时间：煎煮时间应当根据药性及功能主治确定。一般煮沸后再煎煮30分钟；解表类、清热类、芳香类药物不宜久煎，煮沸后再煎煮20分钟为宜；滋补类药物先用武火煮沸后，改用文火慢煎约60分钟。第二煎时间可适当缩短。中药材药性、功效、质地及吸水性差异较大，当上述参数无法满足《医疗机构中药煎药室管理规范》中溶剂用量“浸过药面2-5cm”、煎煮时间等的要求时，应酌情加减，并提供数据。2.固液分离（1）分离：应趁热进行固液分离，滤材目数应在100目以上，要固定方法、设备、耗材和条件。（2）冷却：滤液应迅速冷却，以抑制成分的热分解。（3）混合：将两煎药液混合，备用。3.浓缩和干燥上述煎煮混合液，一般经浓缩制成规定量的浸膏或经适宜的干燥方法制成干燥品。（1）浓缩可采用减压浓缩方法进行低温浓缩，温度不超过50度。-7-（2）干燥标准汤剂的干燥一般采用冷冻干燥方法制备为宜，可保证其质量的稳定和易于溶解及免加辅料。（三）标准汤剂的应用标准汤剂作为衡量中药配方颗粒的标准参照物，用以下3个参数来表征。1.出膏率：计算浸膏得率及标准偏差。均值加减3倍SD（或均值的70％－130％）为出膏率的允许范围。2.有效（或指标）成分的含量测定及转移率：制定有效（或指标）成分的含量测定方法，测得各批次标准汤剂中有效（或指标）成分的含量，计算转移率和标准偏差。转移率可接受的范围为均值加减3倍SD（或均值的70％－130％），根据含量测定得到的有效（或指标）成分的含量，确定含量限度及范围。3.指纹或特征图谱：建议釆用HPLC或GC法，比较各批次标准汤剂指纹图谱的相似度，确定终产品指纹图谱相似度的可接受范围；或比较主要成分色谱峰的个数，规定其相对保留时间及峰面积的比例。用相似度评价软件生成标准汤剂对照指纹或特征图谱，并标注其样品浓度。（每毫升相当于多少克饮片）。所有药学研究，包括工艺参数确定、质控方法和指标选择、限度制定，均应与标准汤剂进行对比研究。五、中间体（浸膏或干膏粉）要求中药配方颗粒制备过程设计中间体（浸膏或干膏粉）环节系为保证终产品批与批之间的质量一致性，以克服因原料质量波动和制备工艺差异造成的成品质量不均一问题。-8-在制备中药配方颗粒过程中，符合要求的中药材制成饮片后，根据中药配方颗粒生产工艺要求，应在工艺规程中建立投料方案。可制定混批调配等处理方法，以解决原料质量波动问题；然后按照规定的工艺，经提取、分离、浓缩后得到的提取物，再行调配等处理，以解决制备工艺差异造成的质量波动问题。调配处理后的提取物即为中间体（浸膏或干膏粉）。采用经调配处理后的中间体再行制粒成型是保证中药配方颗粒批间一致性、保持质量稳定的关键工艺步骤。应制定中间体标准，并须与标准汤剂进行对比，中间体出膏率、含量和上下限范围以及指纹或特征图谱等各项指标的合理性评价应当以标准汤剂为标准参照物。为保证中药配方颗粒成品的批间一致性，以标准汤剂的实验室数据的平均值，作为生产规模中间体的各项指标理论值，通过生产放大后，确定生产的实际工艺参数，制定中间体出膏率、含量上下限范围及指纹或特征图谱。六、生产工艺要求（一）生产工艺研究1.工艺合理的评价指标中药配方颗粒生产工艺研究应以标准汤剂为对照，以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要成分含量的一致性为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量值传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数。工艺研究的最终目的是为了保证制成品中药配方颗粒与标准汤剂的质量一致性。2.提取-9-参照标准汤剂制备工艺放大至生产规模。为了保证提取效率及质量一致性，应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。对于中医临床属于解表类、清热类、芳香类含挥发油的中药材，大生产时可先行提取挥发油，然后按相同品种标准汤剂中挥发油含量成比例重新加入。3.固液分离对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。4.浓缩对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。5.干燥对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。6.成型应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。制剂处方可适当加入辅料进行调整，以保证建立统一固定的颗粒与饮片折算关系，方便临床调剂。并考虑辅料使用量最少化，除另有规定外，辅料与中间体（以干燥品计）之比一般不超过1:1。-10-7.生产工艺的确立根据提取、固液分离、浓缩、干燥和成型工艺研究结果，建立中药配方颗粒生产工艺，明确各项工艺参数，制定放大生产方案。（二）生产试验与过程控制根据放大生产方案，利用企业的生产设备进行三批以上中药配方颗粒生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，建立生产工艺规程。（三）清洁工艺应按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求进行清洁。同品种连续批次投料生产，生产期间应进行必要的清洗以保证工艺可稳定运行，使用完毕后应进行清洁至目视无残留。若更换品种生产，特别是生产含有毒性成分的中药配方颗粒后，更换品种生产前应进行清洁至目视无残留，确保在后一品种