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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > 第十八章--制剂新技术(第4节微球、纳米粒的制备技术)
第四节微球、纳米粒的制备技术微球是药物溶解(或分散于)高分子材料骨架中所制成的球形(或类球形)实体,其粒径大小因使用的目的而异,通常的范围是1~250m。目前已有:黄体酮微球(植入剂)、丙氨瑞林微球(长效肌肉注射剂)、阿昔洛韦微球(口服)等。一、微球(Microspheres)(一)制备微球的常用材料常用的天然高分子材料有:明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等。例如白蛋白:采用加热交联固化法制备白蛋白微球时,随着温度升高和时间延长,降解时间延长。如最长的降解时间可达6个月(180℃加热18h以上)。常用的合成/半合成材料有:聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性,降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体,溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。聚酯类属于生物可降解材料,其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下:聚乳酸(12~16个月)、聚乙交酯(2~4个月)、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:50(2个月)、85:15(5个月)。(二)药物在微球中的分散状态通常药物有三种分散状态:–溶解在微球内部–镶嵌在微球内部(以结晶状态)–吸附或镶嵌在微球表面(三)成球技术(微球的制备工艺)1.乳化交联法本法是先将含有药物和天然高分子材料(如明胶、白蛋白等)的水相与含有乳化剂的油相乳化成W/O型(或O/W)型乳状液,然后加入甲醛等化学交联剂,使高分子材料发生胺-醛缩合(或醇-醛缩合)反应,即可得到粉末状的微球(亦可加热使白蛋白变性而交联固化之)。乳化交联法的制备工艺流程(胺-醛缩合反应)含有胺基胺-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程(醇-醛缩合反应)醇-醛缩合反应2.液中干燥法本法是将药物与聚酯材料(或其它高分子)组成的有机相与含乳化剂的水相进行乳化,制成O/W型乳状液,然后加水萃取(亦可同时加热挥发)除去有机相,即得微球。液中干燥法的制备工艺流程(聚酯微球)3.喷雾干燥法在以压缩空气为动力,将药物和高分子材料的溶液(或混悬液)喷雾到干燥室内,快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发,即得微球。喷雾干燥法的制备工艺流程(磷酸地塞米松微球)(四)影响微球质量的因素1.成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料配比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响(五)微球的质量要求1.外观形态、粒径及其分布2.有机溶剂的限度检查3.载药量的检查4.突释效应的检查二、纳米粒•纳米粒(Nanoparticles)是由高分子物质组成的球形骨架实体,药物可以溶解、包裹于或吸附在实体上。•纳米粒可分为骨架实体型的纳米球(Nanospheres)和膜壳药库型的纳米囊(Nanocapsules)。•在药剂学中,纳米粒一般指粒径在1~1000nm的微小粒子。纳米粒的特点•药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物本身的理化特性,其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性,因此,纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性;•经过一些特殊的包衣技术处理(或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒后)也会产生主动靶向作用。纳米粒的应用①提高治疗癌症的药效,纳米粒直径小于100nm,能够达到肝薄壁细胞组织,能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内,肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性;②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果;③作为口服制剂,纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活,提高生物利用度。④作为粘膜给药的载体,如一般滴眼剂消除半衰期仅1~3min,纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间;纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收(作为微贮库在角质层贮藏)等各种给药途径的制剂,达到延长或提高药效的目的。(一)一般纳米粒的制备方法1.乳化聚合法•乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一(因为不使用有机溶剂)。•将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的单体(如BCA)分散于含有乳化剂的酸性水相中,缓缓调节pH,BCA单体遇到OH–时会发生自动的聚合反应(或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反应),从而制得纳米粒。乳化聚合法制备纳米粒的工艺流程凝聚法的工艺流程2.凝聚法天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒,故可总称为凝聚法。3.液中干燥法与前述的微球制备方法基本相同。液中干燥法的工艺流程(二)固体脂质纳米粒的制备方法固体脂质纳米粒(SolidLipidNanoparticles,SLN)系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN是近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药载体系统。由于骨架材料在室温是固体,所以SLN既具有聚合物纳米粒的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点,又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点。1.熔融-匀化法(melt-homogenization)它是制备SLN的经典方法,即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上进行高压匀化,冷却后即可得到粒径小(约300nm)、分布窄的纳米粒(亦可用高速搅拌器得650nm左右的纳米粒)。2.冷却-匀化法(cold-homogenization)是将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后,与液氮或干冰一起研磨,然后与表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度下进行多次高压匀化,即可得到粒径稍大的纳米粒,但适用于对热不稳定的药物。3.微乳法(microemulsion)在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳,再将其倒入冰水中冷却即得。本法的关键是选用恰当的助乳化剂:助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂(其分子长度约为乳化剂分子长度的一半)。(三)磁性纳米粒的制备方法•第一步先用共沉淀反应制备磁流体:•取FeCl3和FeCl2分别溶于适量水中,过滤,滤液加水稀释并加入适量分散剂后,超声振荡(同时以1500r/min搅拌),在40℃下以5ml/min的速度滴加适量NaOH(6mol/L),并在反应结束后40℃保温30min。•将所得混悬液置于磁铁上,使磁性氧化铁粒子沉降,弃去上清液后,再加适量分散剂后超声处理20min,最后过1m筛,所得黑色胶体即为磁流体。•第二步制备含药磁性纳米粒(以放线菌素D为例):•在1%葡萄糖和枸橼酸水溶液(100ml)中加入0.7g磁流体微粒,超声15min,用垂熔漏斗(孔径9~15m)滤去聚结的磁流体,加入3H-放线菌素D(2ml)和14C-氰基丙烯酸异丁酯单体(1.5ml),超声3h后,以1ml/min流速通过置于磁场中的泵循环管道系统;移去外面磁铁后,用含0.7%NaCl、0.2%CaCl22H2O的水溶液100ml洗净管道内的混合物,再经超声并用垂熔漏斗滤去聚结物后,即得到粒径约220nm的放线菌素D聚氰基丙烯酸异丁酯磁性纳米球。(四)影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素1.制备工艺和附加剂的影响2.纳米粒表面电性的影响3.介质pH值和离子强度的影响(六)纳米粒的质量评价1.粒子形态和粒径分布检查2.再分散性检查3.包封率与泄漏率检查4.突释效应检查5.有机溶剂的限度检查(五)纳米粒的稳定性考察1.灭菌2.贮藏3.冷冻干燥
本文标题:第十八章--制剂新技术(第4节微球、纳米粒的制备技术)
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