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标题落款第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答一、概述二、T细胞对抗原的识别三、T细胞的活化、增殖和分化四、T细胞的免疫效应和转归T淋巴细胞介导的适应性免疫应答一、概述二、T细胞对抗原的识别三、T细胞的活化、增殖和分化四、T细胞的免疫效应和转归T淋巴细胞介导的适应性免疫应答一、概述1.适应性免疫应答机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性识别抗原分子,发生活化、增生、分化,表现出一定生物学效应的全过程。Ag浆T细胞免疫B致敏TAb体液免疫特点:特异性、记忆性一、概述2.适应性免疫应答的类型按参与细胞分类B细胞介导的体液免疫T细胞介导的细胞免疫按抗原刺激顺序分类初次应答再次应答一、概述3.免疫应答的基本过程特异性识别抗原阶段淋巴细胞活化、增殖、分化阶段效应阶段又称细胞免疫(cellularimmunity):指抗原特异的T细胞起主要作用的免疫应答。又分为:CD4+T细胞(Th)介导的细胞免疫CD8+T细胞(Tc)介导的细胞免疫T淋巴细胞介导的适应性免疫应答一、概述二、T细胞对抗原的识别三、T细胞的活化、增殖和分化四、T细胞的免疫效应和转归T淋巴细胞介导的适应性免疫应答二、T细胞对抗原的识别抗原的识别(antigenrecognition)初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程,是T细胞特异性活化的第一步。MHC限制性(MHCrestriction)TCR在识别抗原肽的同时,也必须识别复合物中的自身MHC分子的特性。二、T细胞对抗原的识别二、T细胞对抗原的识别1.APC向T细胞提呈抗原的过程CD8+T细胞识别MHCI类分子提呈的内源性抗原,CD4+T细胞识别MHCII类分子提呈的外源性抗原。2.APC与T细胞的相互作用非特异性结合特异性结合二、T细胞对抗原的识别2.APC与T细胞的相互作用非特异性结合——粘附分子短暂的可逆结合如TCR不能识别pMHC,T细胞与APC分离特异性结合——免疫突触、共刺激分子、辅助受体免疫突触(immunologicalsynapse)形成,增强T细胞与APC的结合,引发胞膜相关分子变化,促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化,引起T细胞激活和发挥效应。一、概述二、T细胞对抗原的识别三、T细胞的活化、增殖和分化四、T细胞的免疫效应和转归T淋巴细胞介导的适应性免疫应答特异性刺激信号和共刺激信号激活T细胞三、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞的活化、增殖和分化1.T细胞活化的双信号要求TCR识别MHC-肽产生第一信号,由CD3分子转导由共刺激分子CD28/B7相互作用提供第二信号2.T细胞的活化和增殖双活化信号刺激信号转导启动有关基因转录,表达和分泌多种细胞因子及其受体,主要是IL-2与IL-2R促进T细胞增殖特异性刺激信号和共刺激信号激活T细胞三、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞的活化、增殖和分化第一信号:Ag第二信号:B7-CD28(T)CD40L-CD40(B)共受体:CD4、CD8(T)CD19、CD21、CD81(B)无能(anergy):BT“1”X三、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞的活化、增殖和分化只有共刺激信号只有特异性信号T细胞无反应T细胞无能三、T细胞的活化、增殖和分化3.T细胞活化的信号转导PTK蛋白酪氨酸激酶PLC-γ磷酯酶C-γZAP-70ζ链相关蛋白PIP2磷酯肌醇二磷酸SH2Src同源区2PKC蛋白激酶CNFAT激活T的核因子AP-1激活蛋白-1NF-κBB细胞κ链转录因子(核因子κB)MAP激酶丝裂原激活的蛋白激酶GEF鸟苷酸置换因子三、T细胞的活化、增殖和分化3.T细胞活化的信号转导(1)MHC-肽与TCR结合TCR等受体交联,偶联于其胞内尾段的PTK(lck、fyn)聚集而激活PTK使CD3分子中的ITAM以及ZAP-70磷酸化三、T细胞的活化、增殖和分化3.T细胞活化的信号转导(2)ZAP-70活化产生2条通路:PLC-和MAP激酶活化,最终启动基因转录。PLC磷酸化,导致PIP2水解,产生IP3和DAG•IP3致钙调磷酸酶活化,使NFAT脱磷酸,转位到核内•DAG激活PKC,后者又使NFB激活,并转位到核内MAP激酶活化:活化的ZAP-70Ras活化MAPK级联反应MAP激酶活化活化转录因子AP-1AP-1入核三、T细胞的活化、增殖和分化4.T细胞活化的信号涉及的靶基因转录因子(NFAT、NF-κB、AP-1)进入核内,将细胞活化信号传入核内,转位到T细胞效应分子编码基因调控部位,增强启动子的活性,促使基因转录IL-2作为T细胞自分泌生长因子,其基因的转录对T细胞的活化和增殖是必需的。NFAT和NF-κB被激活后转入核内,结合IL-2基因调控区的相应元件,启动IL-2基因的表达三、T细胞的活化、增殖和分化5.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化(1)增殖IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素(2)分化CD4+T细胞的分化•Th0在IL-12和IFN-γ作用下分化为Th1细胞(细胞免疫应答)•在IL-4作用下分化为Th2细胞(体液免疫应答)•在IL-6、TGFβ(小鼠)/IL-1β、IL-6(人)作用下分化为Th17•IL-21、IL-6能诱导Th0分化为Tfh•在TGFβ、IL-2可诱导Treg分化•部分活化Th细胞可分化为记忆性T细胞三、T细胞的活化、增殖和分化5.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化(1)增殖IL-2与IL-2R结合是促进T细胞增殖的重要因素(2)分化CD4+T细胞的分化CD8+T细胞的分化•Th细胞依赖性:靶细胞低表达或不表达共刺激分子,不能有效激活初始CD8+T细胞,而需要APC和Th的辅助。•Th细胞非依赖性:高表达共刺激分子的病毒感染DC,可不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2,诱导CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL。一、概述二、T细胞对抗原的识别三、T细胞的活化、增殖和分化四、T细胞的免疫效应和转归T淋巴细胞介导的适应性免疫应答四、T细胞的免疫效应和转归1.Th细胞的效应(1)Th1的效应Th1对巨噬细胞的作用:活化Mɸ及释放各种CK清除胞内寄生病原体。•激活巨噬细胞:产生IFN-γ等细胞因子,及Th1表面CD40L,激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞高表达CD80、CD86和MHCII类分子更易激活CD4+T细胞;分泌IL-12。•诱生并募集巨噬细胞:Th1产生IL-3和GM-CSF,促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞;产生TNF-、LT和MCP-1,促进单核细胞和淋巴细胞黏附并穿越到局部组织。四、T细胞的免疫效应和转归1.Th细胞的效应(1)Th1的效应Th1对淋巴细胞作用•产生IL-2等CK,促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖•分泌IFN-γ促进B细胞产生抗体Th1对中性粒细胞的作用•产生淋巴毒素和TNF-,活化中性粒细胞杀伤吞噬的细菌诱导T细胞增殖使骨髓内巨噬细胞活化激活内皮细胞趋化作用使M在炎症部位聚集杀伤慢性感染细胞四、T细胞的免疫效应和转归四、T细胞的免疫效应和转归1.Th细胞的效应(2)Th2的效应辅助体液免疫应答•促进B细胞活化、增殖和分化为浆细胞,产生抗体参与超敏反应性炎症•分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞•参与超敏反应和抗寄生虫感染四、T细胞的免疫效应和转归1.Th细胞的效应(3)Th17的效应分泌IL-17、IL-22、IL-21等,刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子,参与固有免疫应答以及在炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生中起作用(4)Tfh的效应分泌IL-21,辅助B细胞的存活、增殖,促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟2.Tc(CTL)的效应(1)CTL杀伤靶细胞的过程效-靶细胞结合•CTL高表达黏附分子,可有效结合表达相应配体的靶细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHCI后形成免疫突触,使CTL分泌的效应分子在局部形成很高的浓度,选择性杀伤靶细胞。四、T细胞的免疫效应和转归2.Tc(CTL)的效应(1)CTL杀伤靶细胞的过程CTL极化•细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。保证其胞质颗粒中的效应分子释放后能有效作用于所接触的靶细胞。四、T细胞的免疫效应和转归2.Tc(CTL)的效应(1)CTL杀伤靶细胞的过程致死性攻击•CTL胞质颗粒中的效应分子释放到效-靶结合部位,效应分子对靶细胞进行致死性攻击。四、T细胞的免疫效应和转归(2)Tc(CTL)的效应——杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,效应机制为:穿孔素/颗粒酶途径:效应CTL分泌穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme),穿孔素在靶细胞膜上形成孔道,使细胞裂解;颗粒酶通过孔道进入细胞,激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡死亡受体途径:效应CTL表达膜型FasL及可溶性FasL,或分泌TNF-。这些效应分子可分别于靶细胞表面的Fas和TNF受体结合,通过caspase参与信号转导,介导靶细胞凋亡。四、T细胞的免疫效应和转归3.特异性细胞免疫应答的生物学意义(1)抗感染主要针对细胞内寄生的病原体感染(2)抗肿瘤特异性细胞免疫是主要的抗肿瘤因素,CTL对肿瘤细胞的杀伤;CK对肿瘤的直接作用;CK激活巨噬细胞或NK细胞等(3)免疫病理作用与迟发型超敏反应、移植排斥反应密切相关,还参与某些自身免疫病的发生发展四、T细胞的免疫效应和转归4.活化T细胞的转归(1)效应T细胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用晚期被诱导产生,抑制免疫应答活化诱导的细胞死亡(activation-inducedcelldeath,AICD)免疫细胞活化并发挥免疫效应,诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加,多种细胞表达FasL与之结合,启动活化T细胞的凋亡信号,诱导细胞凋亡。AICD对维持自身免疫耐受至关重要四、T细胞的免疫效应和转归4.活化T细胞的转归(2)记忆性T细胞的形成和作用•免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一•记忆性T细胞(memoryTcell,Tm)是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞四、T细胞的免疫效应和转归4.活化T细胞的转归(2)记忆性T细胞的形成和作用Tm的表型人Tm为CD45RA-CD45RO+,初始T细胞是CD45RA+CD45RO-Tm的作用特点易被激活;活化对共刺激信号依赖性较低;分泌更多CK,对细胞因子的作用更敏感CD8+记忆性T细胞产生效应无需T细胞分泌的CK参与;记忆的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与,亦无需Th辅助,但有赖于MHCI类分子的接触;IFN-和IL-15等可维持CD8+Tm四、T细胞的免疫效应和转归目的要求掌握:抗原的识别、T细胞活化的双信号、Th1细胞和Th2细胞的生物学作用、效应CTL的作用机制。熟悉:1.记忆T细胞的概念、形成及作用。2.T细胞信号转导过程中产生的三个核转录因子的生物学作用。了解:T细胞活化信号转导途径;抗原特异性T细胞克隆性增殖。谢谢!
本文标题:T细胞免疫应答
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