肿瘤讲座(20170616)

肿瘤：可防可治解放军武汉总医院肿瘤科章必成主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区肿瘤的概念是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物通常表现为局部肿块（血液系统肿瘤除外）肿瘤的概念分类：良性肿瘤、恶性肿瘤（癌或肉瘤）部位：全身各大器官、组织均可发生（牙齿、头发除外）恶性肿瘤（癌或肉瘤）=癌症肿瘤的发病情况和趋势恶性肿瘤脑血管病心脏病损伤中毒传染病（肺结核）消化系疾病新生儿疾病泌尿生殖系统男女恶性肿瘤发病率的TOP10男性肺癌胃癌肝癌结肠/直肠癌食管癌膀胱癌胰腺癌白血病淋巴瘤脑肿瘤女性乳腺癌肺癌结肠/直肠癌胃癌肝癌卵巢癌胰腺癌食管癌子宫癌脑肿瘤肺癌居全国男女癌症死亡率首位肺癌1肝癌2胃癌3食管癌4结直肠癌5胰腺癌61肺癌2胃癌3肝癌4结直肠癌5乳腺癌6食管癌女性癌症死亡率男性癌症死亡率肿瘤的十大特征保持促生长信号逃避抑生长因子抵抗细胞死亡促进血管生成无限复制潜能组织侵犯及转移细胞能量异常避免免疫摧毁基因组不稳定及突变炎症促发肿瘤EGFR信号抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CTLA4、PD1、PDL-1端粒酶抑制剂选择性抗炎药物HGF/c-Met抑制剂VEGF信号抑制剂PARP抑制剂促凋亡BH3模拟物有氧糖酵解抑制剂Hanahan,Weinberg.Cell2011.子宫肌瘤恶性黑色素瘤膀胱癌骨肉瘤胃癌良、恶性肿瘤的区别良性恶性生长特点生长缓慢，少有出血、坏死、溃烂生长迅速、常有坏死，溃疡生长方式膨胀性生长，界限清楚，多有包膜，多可活动，周围组织受压推移浸润性生长，界限不清楚，多无包膜，多不能推动，周围组织受破坏分化组织分化程度高，形态似正常细胞，结构与原组织相似分化程度低，细胞、组织结构与原组织不同转移不转移易转移预后整块切除后不易复发易复发全身影响多无全身症状，局部主要为压迫症状（内分泌肿瘤除外）常有全身症状如消瘦、发热、食欲不振，晚期常呈恶病质。除压迫症状外，常破坏组织器官的功能，并因坏死溃疡引起出血和感染病程除位于重要器官外，一般不直接危及生命如不及时治疗，常导致死亡主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区高危因素：年龄40～50岁是癌症的高发年龄。60岁以后是癌症的第2个高峰。在这个年龄阶段的人，应该定期进行防癌体检值得引起警惕的是，现在多种肿瘤如肺癌、胃癌、宫颈癌、大肠癌和肝癌等均有年轻化的趋势高危因素：生活方式生活节奏快，精神压力大吸烟：有百害而无一利酗酒不良的饮食习惯：进食不规律、营养不均衡、刺激性饮料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和饮食不卫生等熬夜缺乏锻炼高危因素：吸烟全世界每年新增肺癌病人60万，98%的肺癌病人吸过烟，吸烟者患肺癌的风险比不吸烟者高20倍吸烟导致的癌症：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌，乳腺癌、宫颈癌高危因素：病史85％的肝癌患者有乙肝或丙肝病史口腔和外阴粘膜白斑可能转变为鳞癌宫颈糜烂可能转变为宫颈癌大肠多发性息肉和溃疡性结肠炎均较易癌变慢性萎缩性胃炎和胃溃疡是胃癌的癌前病变高危因素：职业职业性致癌物：无机物类：砷及化合物、石棉（滑石粉）有机物类：苯、沥青、烟焦油等芳香胺类：联苯胺烷化剂：芥子气、二氯甲醚煤液化、炼焦、炼铝、染料、橡胶、硬木家俱、靴鞋、钢铁造业等高危因素：遗传母亲或姐妹得过乳腺癌的人，患乳腺癌的危险比无家族史的人要高欧美妇女最常见的乳腺癌30％有遗传倾向中国人鼻咽癌发病率是印度的30倍高危因素：射线电离辐射核辐射伽玛、紫外、红外、微波、无线电波紫外线——阳光中的致癌成分“生命中不能没有阳光”“生命中也不能有太多的阳光”高危因素：黄曲霉素黄曲霉菌——黄曲霉菌素，肝癌的主要因素花生、玉米、高粱、小米、大米等含量较高（粮仓，发霉食物）高危因素：病毒HBV、HCV与肝癌EBV与鼻咽癌、淋巴瘤HPV与宫颈癌HTLV与T淋巴细胞白血病HIV与肉瘤恶性肿瘤的早期信号乳腺、皮肤、舌或身体其他部位有可触及的或不消的肿块疣或黑痣明显变化（如颜色加深、增大、痒、脱毛、渗液、溃烂、出血）持续性消化不良吞咽食物时鲠噎感、疼痛、异物感或上腹部疼痛耳鸣、听力减退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽分泌物带血，头痛、颈部肿块恶性肿瘤的早期信号月经期不正常的大出血，月经期外或绝经后不规则的阴道出血，接触性出血持续性嘶哑，干咳，痰中带血不明原因的大便带血及粘液、腹泻和便秘交替、血尿久治不愈的伤口、溃疡原因不明的较长时间体重减轻主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区常规体检不查癌一是为预防癌症所做的检查，如一个45岁以上的乙肝患者，为了防止肝癌，应定期做腹部B超检查另一方面则是筛查早期癌症，如妇女进行宫颈涂片细胞学检查及时发现宫颈癌经常碰到刚做过体检又诊断肿瘤的病例防癌体检套餐三大常规：包括血、大便和小便常规。常常可以发现癌症的蛛丝马迹。血常规异常往往是血液系统肿瘤的第一表现肝肾功能：可以反应肝肾的功能状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查肿瘤标识物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和CA125等，有间接提示作用，但不具有特异性和必然性胸片：反映肺部情况，最好正侧位都拍。长期吸烟者必查防癌体检套餐B超：腹部B超可以反映腹部各脏器的状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查。盆腔B超可以了解卵巢、附件的情况胃镜：反映食管和胃部的情况。具有不良饮食方式者必查肛门指诊：是普查直肠癌的最简单方式。长期便血或者大便习惯出现异常者必查妇科检查：包括宫颈涂片和乳腺红外线检查。40岁以上的妇女每年应该检查1次高端体检：PET-CT肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别肿瘤的精确临床分期寻找肿瘤原发灶，早期发现转移鉴别肿瘤治疗后的复发、残存或治疗后改变评价及监测肿瘤的治疗效果，协助临床制定和调整治疗方案确定肿瘤的生物靶区，指导精确放疗用于正常人群的健康检查，可早期发现肿瘤主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区常见的诊断方式体格检查实验室检查影像学检查内镜检查病理学检查常被忽略的体格检查全身体检局部检查：肿块的部位；肿瘤的性状；区域淋巴结及转移灶的检查肿瘤标志物：不可不信不可全信甲胎蛋白：肝癌、畸胎瘤、睾丸癌癌胚抗原：结肠癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌糖类抗原125：卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌糖类抗原153：乳腺癌糖类抗原199：胰腺癌、胆囊癌糖类抗原72-4：胃癌、结/直肠癌、胰腺癌、肝癌细胞角蛋白片段19：胃癌、结/直肠癌神经元特异性烯醇化酶：小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤前列腺特异抗原：前列腺癌联合应用影像学检查X线CT320CTMRI超声PET-CT骨扫描内窥镜无所不及胃镜肠镜纤维支气管镜鼻咽镜阴道镜胸腔镜腹腔镜病理学检查才是金标准主要内容认识肿瘤癌症的高危因素及早期信号防癌体检肿瘤的诊断肿瘤的治疗及误区基本原则原则：综合治疗——根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，合理、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率现状：全世界每年新发病人1500万，5年存活率约60％（欧美发达国家5年存活率为68%，我国5年存活率为25%）肿瘤的治疗手段有哪些？局部治疗化疗全身治疗靶向治疗、免疫治疗《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版.PP273.手术放疗分子靶向治疗肺癌EGFR敏感突变：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等肺癌ALK或ROS1敏感突变：克唑替尼乳腺癌HER-2过表达：赫赛汀B细胞淋巴瘤（CD20阳性）：美罗华EGFR抗体抑制剂：爱必妥抗血管生成药物：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、阿帕替尼等4560年代70年代80年代90年代20002010201419世纪90年代研发出第一个肿瘤疫苗（Coley）1953年Coley的成果首次公开发表20世纪60年代发现免疫增生剂（如BCG）可清除部分肿瘤1976年发现免疫组分使得黑色素瘤自发消退1978年开发出肿瘤特异性单克隆抗体1986年IFN-α获批用于HCL免疫治疗1985年发现癌症和杂交瘤的过继性免疫疗法1991年成功克隆第一个肿瘤相关抗原（MAGE-1)）1996年IFN-α获批用于肿瘤辅助治疗1998年IL-2获批用于RCC和黑色素瘤治疗2004年贝伐单抗和西妥昔单抗获批…..2006年帕尼单抗获批2010年第一个细胞免疫治疗药物获批用于前列腺癌治疗（Provenge）2011年聚乙二醇干扰素（辅助）获批；伊匹单抗/抗CTLA4药物获批用于晚期黑色素瘤治疗2014年两款PD-1抗体正式获批，用于治疗黑色素瘤，适应症将逐步扩展狂热期1978-1985质疑期1985-1997复苏期1997-20141.KirkwoodJM,etal.CACancerJClin.2012;62:309-3352.CenterWatch.FDAApprovedDrugsforOncology.=12.AccessedMay8,20143.MurphyJF.Oncology.2010;4:67-804.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1900s.:1142-11626.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1970s.爆发期2014-肿瘤免疫治疗的历史▬▬并非新兴的新事物，已有上百年时间，但直到2010年之后才取得疗效上质的突破2013年12月，science将癌症免疫治疗列为年度十大科学研究突破之首肿瘤免疫治疗的分类46治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫肿瘤(I-O)CTLA-4抑制剂2PD-1抑制剂2PD-L1抑制剂2被动(获得性)靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖247肿瘤免疫反应过程中的调节机制针对免疫逃逸机制的治疗靶点肿瘤可以通过制造免疫抑制性的微环境，逃避免疫监察，防止被免疫细胞杀伤1,248疫苗:抗原修饰/免疫激活C.免疫抑制性因子释放1-3B.免疫抑制性细胞聚集1,2D.T细胞检查点调节异常2检查点通路:T细胞活化/抑制1.BremnesRMetal.JThoracOncol.2011;6(4):824-833;2.MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-489;3.JacksonCMetal.ClinCancerRes.2014;20(14):3651-3659.BTLA,B-andT-lymphocyteattenuator;CTLA-4,cytotoxicT-lymphocy