阿莫西林合成工艺改进

阿莫西林合成工艺改进作者：郑玉林，管海英，ZhengYu-lin，GuanHai-ying作者单位：上海新先锋药业有限公司产业化研究中心,上海,201203刊名：中国抗生素杂志英文刊名：CHINESEJOURNALOFANTIBIOTICS年，卷(期)：2010，35(4)被引用次数：0次参考文献(6条)1.孙文华阿莫西林不同剂型的研究进展2007(4)2.王鹏辉.冯国龙.马文婵阿莫西林的反应机理及反应进程的监测2006(7)3.朱康玲.康月菊.尹翠英.焦瑞恒关于阿莫西林中聚合物杂质的研究2006(2)4.李广斌阿莫西林(氨苄西林)的工艺改进20065.王艳艳.朱科.谭清钟阿莫西林结晶过程的研究2007(1)6.FalcianiM.BroggiRProcessfortheproductionof6-D-α-amino-P-hydroxy-phenylacetaminopenicillanicacid1982相似文献(10条)1.学位论文李广斌阿莫西林（氨苄西林）的工艺改进2006青霉素的问世可谓是20世纪医学发展中的一个里程碑，使过去曾是致命的疾病得到了有效治疗，拯救了数以千万计的生命。半合成青霉素市场中具有一定份额的品种主要是氨苄西林、阿莫西林、美洛西林、阿洛西林、氯唑西林、哌拉西林六大品种，由于阿莫西林口服吸收良好，因此在全球的产销量稳步增长，经过20多年的临床应用，阿莫西林已是处方药中的大众品种。本文重点讨论阿莫西林、氨苄西林、美洛西林、阿洛西林的合成工艺，来提高生产能力和反应收率。本文通过调整优化生产工艺，改变反应时间和反应温度，优化工艺控制。用吡啶代替卢提啶，提高收率，降低生产成本，开发出新的产品：美洛西林和阿洛西林。为公司的经济效益贡献力量。2.学位论文拜秀玲青霉素酰化酶性质及应用研究2007本论文研究了有机溶剂、温度、pH值对工业上广泛应用的青霉素酰化酶活性的影响，优化反应条件，如反应介质、温度、pH值、底物浓度等因素，研究了青霉素酰化酶在催化合成阿莫西林中的应用。主要进行了如下工作：1.根据LogP规律筛选出12种有机溶剂，考察了它们对青霉素酰化酶活性的影响。在pH值等于7的缓冲溶液和有机溶剂各占50％(V/V)的体系中，通过测定酶在此体系中活性的变化，选出对酶活性影响较小的有机溶剂。发现丙三醇、乙二醇、二甲基亚砜等有机溶剂对酶活性影响较小；研究了温度及pH值对青霉素酰化酶活性及稳定性的影响，发现在20℃～55℃的范围内，随着温度升高，酶的活力增大，但酶的稳定性逐渐降低，综合得出温度为40℃时酶的活性及稳定性较好；pH值在6～8的范围内变化时，酶的活力先升高后下降，pH值等于7.5时，活力达到最大，而酶稳定性却随着pH值增大而下降，综合得出pH值为6.5或7时酶的活性及稳定性较好。2.从对羟基苯甘氨酸邓钾盐出发制备了对羟基苯甘氨酸甲酯(p-OH-PGME)，红外和熔点分析表明，制备的产物纯度较高。测定了对羟基苯甘氨酸甲酯(p-OH-PGME)在乙二醇，1，4-丁二醇，环己烷，正丁醇，丙三醇，叔丁醇等几种溶剂中的表观溶解度，发现对羟基苯甘氨酸甲酯(p-OH-PGME)在正丁醇，乙二醇等溶剂中的表观溶解度较好，底物的溶解性好在酶催化合成β-内酰胺抗生素反应中有利于向合成方向进行。3.优化了青霉素酰化酶催化合成阿莫西林的反应条件，分别考察了温度、pH值、底物浓度以及不同反应介质时，6-APA的转化率和对羟基苯甘氨酸甲酯(p-OH-PGME)的水解率，得出较理想的反应条件为：乙二醇-缓冲溶液体系、温度为20℃、溶液pH值为6.5、底物6-APA浓度为75mmol/L、原料浓度配比：6-APA:p-OH-PGME为1:2。3.学位论文孟昭伟异辛醇中酶法合成阿莫西林的工艺研究2009阿莫西林具有高效的广谱抗菌作用而且副作用很小，世界卫生组织（WHO）推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素。工业上生产阿莫西林通常用化学方法，步骤烦琐，条件苛刻，而且污染严重。随着环境保护日益重要，酶促合成β-内酰胺抗生素已经变得越来越受人关注。通过筛选确定异辛醇为反应介质，系统研究了反应体系中的水含量，反应温度，反应时间，酶的浓度，底物的浓度以及底物的摩尔浓度比对阿莫西林合成的影响。温度为15℃，水含量为7．5%，6-APA浓度为100mM，HPGM浓度为250mM，IPA浓度为15U/mL，阿莫西林合成反应达到94．5%的高产率只需要11h，比叔戊醇作为反应介质时达到88%的最高产率所用的反应时间（20h）缩短了将近50%。固定化酶可循环使用10次而未见有明显的活性减少。通过将不同类型的表面活性剂和糖作为添加物加入阿莫西林合成体系中考察阿莫西林的合成，结果发现十二烷基苯磺酸钠和海藻糖对阿莫西林合成的影响最为明显。发现反应温度为15℃，HPGM和6-APA的摩尔浓度分别为100mM和150mM时，海藻糖浓度对阿莫西林产率的影响最为显著。当加入海藻糖的浓度为0．13mol/L时，阿莫西林的产率从57%增加到82．6%。以海藻酸钠-聚乙烯醇（1750）为载体，以氯化钙、硼酸为交联剂，采用包埋法制备固定化青霉素G酰化酶。实验发现，当聚乙烯醇（1750）浓度为1%时，海藻酸钠的浓度为4%，氯化钙溶液的浓度为4%，加入5mL酶溶液，在4℃冰箱中固定化1h可以得到56U/g的最大酶活。4.期刊论文谢堂光.王英锋.付东亚.张伟.XieTangguang.WangYingfeng.FuDongya.ZhangWeiHPLC-ELSD检测法测定阿莫西林和6-APA中的糖-首都师范大学学报（自然科学版）2009,30(1)建立了高效液相色谱-蒸发光散射检测法(HPLC-ELSD)同时测定阿莫西林和6-APA(6-氨基青霉烷酸)中糖的新方法.乙腈-水为流动相,流速1.0mL/min,柱温25℃,蒸发光散射检测器漂移管温度85℃,氮气作载气,流速2.00L/min.糖的线性范围:果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖0.10～3.00μg,相关系数为:0.9991～0.9998,4种糖的加标回收率范围为88.30%～112.74%,检出鞭限(S/N=3)低于7.00μg/mL.5.学位论文陈春秀有机介质中酶促高效合成阿莫西林及其一锅法研究2008阿莫西林具有广谱、高效和毒副作用小的特点,在医药卫生领域中得到了非常广泛的应用,目前β-内酰胺抗生素普遍采用化学偶联合成方法,其反应条件苛刻,需要繁琐的基团保护与去保护步骤,消耗大量原料同时产生许多难以回收和降解的污染物。酶促合成方法是β-内酰胺抗生素实现温和反应、减少反应步骤、清洁生产的有效途径。论文研究合成了D-对羟基苯甘氨酸甲酯(D-HPGM)作为酰基供体,筛选了一系列不同极性的有机溶剂,在环己醇介质中产率和S/H比值达到83.5％和1.0效果最佳；并考察了固定化青霉素酰化酶IPA-750的酶浓度、反应时间、底物浓度与比例和反应温度等因素对酶促反应的影响,成功地实现了完全有机介质中阿莫西林的酶促高效合成。论文研究了环己醇与其它有机溶剂的混合体系,结果发现环己醇-共溶剂K体系50/50(v/v)可以显著提高6-APA和D-HPGM的转化率,在100mM6-APA和200mMD-HPGM的底物浓度条件下,25℃时只需6h即可实现95％的合成产率和1.1的S/H比值。对体系含水量及酶所处微环境的进一步优化,在体系含水量为5％时得到了97.1％的合成产率和2.2的高S/H比值。论文研究建立了青霉素酰化酶催化青霉素G钾盐与D-对羟基苯甘氨酸甲酯一锅合成阿莫西林的方法。详细研究了有机介质和水共溶剂体系,反应时间、底物浓度与比例和反应温度等因素对酶促反应的影响,实现了醇A和水作为共溶剂,青霉素G钾盐起始原料,直接与D-对羟基苯甘氨酸甲酯经水解反应和缩合反应两步一锅合成,最优条件下阿莫西林产率和S/H比值分别达到了55.2％和0.60。论文主要成果是探索建立了完全有机介质中酶促合成阿莫西林的方法,研究了系列有机介质中青霉素G酰化酶催化的6-APA与D-对羟基苯甘氨酸甲酯合成方法,建立了青霉素G酰化酶催化的青霉素G钾盐与D-对羟基苯甘氨酸甲酯一锅合成阿莫西林的新方法；通过混合有机溶剂介质体系显著提高了酶促合成阿莫西林的合成产率和S/H比值。6.学位论文于之民6-氨基青霉烷酸（6-APA）的纳滤浓缩研究20036-APA是生产半合成青霉素(如氨苄西林、阿莫西林等)的重要中间体,6-APA的浓缩提纯是生产6-APA的重要环节.对产品进行有效的提取、分离和纯化是降低生产成本、提高产品质量的关键,对于提高青霉素系列产品的市场竞争力有着至关重要的作用.采用传统的真空蒸发浓缩和溶剂萃取浓缩6-APA的工艺已不能满足市场对产品质量和生产成本的要求.纳滤是近十几年发展起来的新型液相膜分离技术,目前已在制药工业有了较为广泛的应用,探索新的工艺、新的方法来提取、纯化6-APA成为一个潜力巨大的研究课题.该论文研究了膜分离技术在6-APA生产中的应用:纳滤浓缩及其膜污染的清洗.首先,选用了纳滤膜考察了其对6-APA的浓缩效果.研究了四种纳滤膜在6-APA浓缩中的应用,重点考察了操作参数、过滤收率、膜通量、沈滤以及浓缩倍数等几个方面.实验研究结果表明,综合考虑滤液质量和分离效率,NF001纳滤膜各项指标均优于其它三种纳滤膜,其滤液的截留率达到99.72％,过滤收率达到99.4％,浓缩倍数达7.5倍,在适宜的操作条件下(压力为30bar左右,温度为10℃),平均膜通量达到44.4LMH.在此基础上,研究NF001膜的污染与清洗,利用扫描电镜对膜面的污染物的形态作了定性分析,考察了不同清洗剂的清洗效果.清洗剂S-1'＃与清洗剂S-2'＃的清洗效果优于清洗剂S-3'＃,能适合该膜分离系统的清洗,经过清洗后膜通量的恢复率达到96.8％、89.4％.作了复合清洗剂与单一清沈的对照.7.期刊论文刘杨秋.李强.王亚辉.杨基础.LIUYang-qiu.LIQiang.WANGYa-hui.YANGJi-chu高效毛细管电泳法测定酶法合成阿莫西林反应体系-过程工程学报2008,8(1)建立了用高效毛细管电泳法对酶法合成阿莫西林反应体系中5种物质[阿莫西林(Amox),D-对羟基苯甘氨酸甲酯(D-HPGM),D-对羟基苯甘氨酸(D-HPG),6-氨基青霉烷酸(6-APA),苯乙酸(PAA)]进行定量测定的分析方法.以0.1%苯甲酸为内标,在电压25kV、波长214nm、柱温25℃、进样压力3.45kPa、进样时间5s的条件下,以pH9.0、聚乙二醇(PEG)4000含量为6mg/mL、浓度为50mmol/L的硼酸-硼砂缓冲溶液为流动相,5种物质与内标实现了基线分离.D-HPGM,D-HPG,Amox,6-APA和PAA分别在0.1～0.6,0.1～1.6,0.1～1.0,0.1～2.0和0.1～2.0mg/L浓度范围内,样品浓度与样品峰面积/内标峰面积的比值线性关系良好,回收率分别为101.45%,97.5%,101.5%,99.9%和101.3%,相对标准偏差分别为1.33%,1.69%,2.44%,1.27%,0.35%.该方法简单、快速、准确、重现性好,可取代高效液相色谱用于定量检测酶法合成阿莫西林的反应体系中物质的变化.8.学位论文陈号青霉素类药物族特异性抗体及IAC柱的制备2008青霉素类药物是一类高效广谱抗生素,在兽医临床上广泛应用于治疗细菌感染引起的畜禽肠道、呼吸道等疾病。由于能引起人的过敏反应和容易诱导细菌产生耐药性等原因,致使许多国家对动物用青霉素类抗生素和在食品中的残留进行了严格监控。又因青霉素类抗生素使用范围广、使用量大,其在动物性食品中的残留令人关注。因此,建立高效、灵敏的青霉素类药物残留检测方法在动物源性食品安全方面具有非常重要的意义。本研究以青霉素类药物母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)偶联牛血清蛋白(BSA)和卵清白蛋白(OVA)分别合成两种免疫抗原和包被抗原；制备的高效价的抗6-氨基青霉烷酸(6-APA)的抗血清经活性检测后被纯