药物效应动力学

第二章药物效应动力学教学基本要求1.掌握药物的基本作用及治疗效果。2.掌握药物作用的量效关系。3.掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受体的药物分类的相关概念。第一节药物的基本作用一、药物作用与药物效应机体细胞（drugaction）(pharmacologicaleffect)机体器官原有功能水平的改变功能↑-兴奋功能↓-抑制初始作用药物Example:AspirinAction-----抑制PGs合成Effect-----解热、镇痛作用actionhowdoesthedrugwork?效应effectconsequenceofdrugactiononbody作用机理药物效应药物作用的特异性药物机体细胞化学反应药物作用的特异性化学反应的专一性化学结构取决于药物效应构效关系药物作用（药理效应）的选择性(selectivity)⑴定义药物在适当的剂量下，只对某一种组织或器官发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作用或作用很弱。药理效应的选择性是相对的与药物的性质、剂量、给药途径有关药物作用的选择性和药物作用的特异性不一定平行注意如：阿托品只阻断M受体位于腺体、胃肠道、眼等器官药物作用特异性高药理效应选择性低相应器官的效应药物作用选择性的基础药物在体内分布不均；组织细胞的结构差异；生物功能的差异药物作用的结果治疗效果/作用不良反应副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应（过敏反应）特异质反应对症治疗对因治疗补充治疗（替代治疗）二、治疗效果（therapeuticeffect，疗效）药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常．(▲凡符合用药目的，达到防治效果的作用→治疗作用)对症治疗(symptomatictreatment)对因治疗(etiologicaltreatment)补充治疗（supplementarytherapy）[替代疗法(replacementtherapy)]三．不良反应(adversereactions,ADR)▲定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有害反应。▲１.副作用(sidereaction)在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应特点①轻微②药物本生所固有③不可避免但可减轻剂量过大或体内蓄积过多→危害性反应。①严重②药物本生所固有③可预知、避免２．毒性反应(toxicreaction)▲⑴定义⑵特点⑶分类急性毒性(acutetoxication)慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性如致癌(carcinogenesis)致畸(teratogenesis)致突变(mutagenesis▲３．后遗效应(residualeffect)▲４．停药反应(withdrawalreaction）又称回跃反应（reboundreaction）指突然停药原有的疾病加剧．５．变态反应(allergicreaction，hypersensitivereaction，过敏反应)药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的病理性免疫反应。①反应性质与药物原有效应无关②药理性拮抗剂解救无效③反应的严重程度差异大，且与剂量无关①与药物固有的药理作用基本一致②药理性拮抗剂解救可能有效。③反应的严重与剂量有关6、特异质反应(idiosyncraticreaction/idiosyncrasy)少数特异质病人对某些药物特敏感的反应第二节药物剂量与效应关系量效应关系dose-effectrelationship量反应量效曲线质反应量效曲线量效曲线质反应量效关系量反应量效关系说明㈠量效曲线１．量反应量效曲线(见图)⑴药物作用的规律之一一定剂量范围内毒性反应↑药物剂量↑药理效应逐渐↑最大效应药理效应基本不变剂量↑⑵量反应量效曲线上几个特定位点①最小有效浓度(minimumeffectiveconcentration,阈浓度,thresholdconcentration,Cmin)②半最大效应浓度(concentrationfor50%ofhalf-maximaleffect,EC50.Concentrationforhalf-maximaleffect)药物剂量略有改变药理效应明显变化③最大效应(效能，maximumefficacy,Emax/efficacy)——反映药物作用强度的指标★★问题：能引起相同效能的不同药物，如果所需剂量不同，如何判断其作用强度？阈浓度半最大效应浓度效能CABD效能:C最大，A=B=D效价:A＞B＞C＞D⑶曲线中段的斜率愈陡→作用愈剧烈越平坦→作用愈温和效能Effect效价dose⑤恒量药物作用强度④效价强度(potency★★)引起相同效应的药物剂量但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标2.质反应量效曲线(见图)极少数个体很小剂量有效绝大数个体治疗剂量有效极少数个体较大剂量才有效不敏感高度敏感治疗剂量治疗剂量可能中毒可能无效⑴药物作用规律之二大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感，极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高—高敏性还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感—耐受性剂量(mg)个体有效数累加数5-6mg226-7467-88148-91024……9819-202100LD50LD5ED99LD1ED50⑵几个特定位点①半数有效量(medianeffectivedose,ED50)能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量②半数致死量（medianlethaldose,LD50）能引起50%受试动物产生死亡的剂量③ED95④ED99⑤LD5⑥LD1从质反应曲线除了可看到几个特定的点,还可反应什么问题?520100%效应死亡死亡3045根据质反应的累加量效曲线引起100%个体有效的剂量范围用药有个体中毒死亡无个体死亡不安全安全通过质反应量效曲线：判断药物的安全性如何判断？判断指标？100%ＡＢ效应Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50AB-ED50100%Ａ效应Ｂ死亡Ａ死亡B-LD50A-LD50A-ED50Ｂ效应B-ED50一般认为IT＞3较安全一般认为IT＞3较安全Question两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？ABBAED95LD5LD5ED95⑶恒量安全性大小的指标有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠恒量指标——治疗指数(therapeuticindex,TI★)比值越高，越安全（一般＞3较安全）LD50ED50TI=有效曲线与中毒曲线重叠(最大有效量时有毒性)恒量指标安全系数(safetyindex,SI)安全界限(safetymargin)安全范围LD5ED95=LD1－ED99ED99=最小有效量和最小中毒量之间的距离安全系数＜1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全LD1ED99or药物作用机制Non-receptorMediatedEffectsReceptorMediatedEffects单纯物理化学作用(e.g.NaHCO3,mannitol)影响酶的活性(e.g.sulfonamides)参与或干扰细胞代谢（e.g.5-FU)非特异性作用(e.g.generalanesthetics)其它第三节药物与受体一、受体（receptor）的概念及特性是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。a灵敏性b特异性c饱和性d可逆性e多样性配体ligand内源性外源性激素、神经递质、血管活性物质药物R＋低浓度的ligand明显药理效应相同R＋不同光学异构体的药物明显不同药理效应R数目有限R＋LRT②易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中同一R分布部位不同药理效应不同①2、受体的特性◆占领学说OccupationtheorybyClark,1926二、受体与药物的相互作用（P33）R+D→DR→→Effect被占领受体的数量取决于全部受体被占领时,药物效应达Emax1954年Ariens修正了OccupationtheoryR+D→DR→→→→→→→Effect药物与受体结合的能力亲和力affinity药物与受体结合后产生相应效应的能力内在活性intrinsicactivity×备用受体学说当两药亲和力相等时，其效应取决于内在活性的强弱当两药内在活性相等时，Emax不变。作用于受体的药物分类Affinity————KD表示引起最大效应（50%受体被占领）一半时所需药物剂量。intrinsicactivity————α表示0≤α≤1KD越大，亲和力越低。亲和力∝1／KDlog1/KD=-logKD=pD2(亲和指数)pD2与亲和力成正比药物受体亲和力内在活性亲和力激动药Effect拮抗药NOEffect三、作用于受体的药物分类作用于受体的药物激动药(agonist)（α=1）拮抗药(antagonist)（α=0）完全激动药(α=1)部分激动药(α1)竞争性非竞争性PD2①与激动药竞争相同R②与受体结合可逆③使激动药亲和力↓，Emax不变即使激动药的量效曲线平行右移①相同R或不同R②与R结合不可逆③使激动药亲和力和Emax均↓◆pA2（拮抗参数，antagonismparameter）⑴定义（见图）当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数则为pA2。⑵意义①恒量竞争性拮抗药作用强度，pA2越大，拮抗作用越强。②判断激动药的性质。1mg肾上腺素心率由70次/分→100次/分肾上腺素＋普萘洛尔产生单用Adr相同效应pA2=普萘洛尔摩尔浓度的负对数2mgpA2＝－log[c]＝log[c]1log[c]1越大，[C]越小四、受体的调节(P34)长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性或反应性降低。特异性脱敏非特异性脱敏仅对一种类型的受体激动药反应性↓受体脱敏1、受体脱敏(receptordesensitization)2、受体增敏(receptorhypersensitization)受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药接触产生的受体对药物(激动药)的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象特异性脱敏非特异性脱敏只有受体密度变化受体的向上或向下调节受体的调节受体脱敏受体增敏1.在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。2.熟悉影响药物效应的因素第四章影响药物效应的因素（P44）教学基本要求1.药物剂型2.联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合出血；药物代谢的诱导和抑制引起。（2）药效动力学性药物相互作用生理性拮抗和协同咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用受体水平的拮抗和协同阻滞剂+Adr高血压危象干扰神经递质的转运三环类抑制CA再摄取Adr升压作用药物方面的因素(PharmaceuticalFactors)小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响老年的器官功能降低对药物敏感性增高1.AGE年龄（岁）肾小球滤过率心脏指数生活能力肾血流量最大呼吸能力功能（%）机体方面的因素BiologicalFactors药物反应和药物代谢酶活性有性别差异酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍2.GENDER影响分布容积影响清除率3.SIZE/OBESITY降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄4.DISEASE肾脏疾病肝脏疾病肝实质损伤酶活性降低肝组织结构紊乱血流量改变药理学效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性医疗效应自然恢复无治疗安慰剂总效应5.Placeboeffects源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等6.idiosyn