质量管理体系的建立与持续改进(王臣臣)

质量管理体系的建立与持续改进王臣臣2015.04山东丹红制药有限公司目录1.质量管理体系的建立2.质量受权人的职责3.变更管理4.中药生产的风险控制5.认证经验分享质量管理体系的建立一1.质量管理体系的发展历程质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为全球制药企业进行质量管理的必然趋势1.质量管理体系的发展历程1.质量管理体系的发展历程•FDA─PharmaceuticalGMPsfor21stCenturynitiative,Auguest2002鼓励企业运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法强化质量管理体系的概念─QualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations,Sept.2006采用ISO9001质量体系架构主要内容：管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等鼓励使用现代化的质量管理体系1.质量管理体系发展历程•2009年，ICH发布Q10，在ISO基础上融合了GMP相关要求，引入ICHQ8制药开发和ICHQ9质量风险管理的内容，主要内容包括：管理职责、工艺运行和产品质量的持续改进、质量管理体系的持续改进等，重点描述了质量管理体系的组成要素。•2010年，中国GMP（2010年修订版）引入质量管理体系、质量风险管理的内容。2.基本概念及相互关系•质量管理体系(QualityManagementSystem,QM)是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。•质量（Qaultiy）是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。2.基本概念及相互关系•质量保证（QaultiyAssurance,QA）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。•质量控制（QualityControl,QC）是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。2.基本概念及相互关系•药品生产质量管理规范(GoodManufacturingPractice,GMP)作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。2.基本概念及相互关系•从概念所涵盖的范围上，质量控制、GMP、质量保证和质量管理体系存在包含和被包含的关系：相互关系2.基本概念及相互关系第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期，包括产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。3.质量管理体系概述3.质量管理体系概述产品质量实现要素3.质量管理体系概述什么是受控：每项工作都有管理规程，严格按管理程序操作，操作后及时进行记录与生产质量有关所有活动都要受控所有活动受控产品质量实现要素3.质量管理体系概述产品质量实现要素：机构与人员、厂房设施与环境控制、设备、物料与产品管理、生产工艺管理、质量控制和产品放行、确认和验证等3.质量管理体系概述质量保证体系要素3.质量管理体系概述•质量保证（QualityAssurance,QA):是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。质量保证体系要素3.质量管理体系概述经验证/确认的质量体系：可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品发现体系失效或不良趋势，来自：-偏差、OOS-自检、审计-投诉、召回-质量回顾（OOE）-趋势分析（OOE）根本原因调查风险评估制定纠正/预防措施（CAPA）措施执行跟踪及有效性评估（风险再评估）变更控制/完善质量体系质量体系的不断完善知识管理：生命周期的知识积累和管理质量体系的持续改进（动态维护）3.质量管理体系概述质量风险管理3.质量管理体系概述•风险管理的内涵：树立风险的意识、建立系统的风险管理的思维和工作方法。风险管理的背后，是通过风险的识别与分析，找出管理的缺陷，建立系统的解决问题的手段。•并不是事事都需要风险分析，但风险管理的理念是贯穿整个产品生命周期的。•风险评估不一定必须用工具，更不一定都用打分。风险管理≠风险评估报告质量风险管理3.质量管理体系概述•风险管理不能作为企业不遵守、不执行某条法规的借口（EU）。不遵守法规后做风险管理是无用的。•将风险管理的理念浓缩到日常的工作分析和思维工作中。质量风险管理3.质量管理体系概述文件体系3.质量管理体系概述文件——质量管理体系的表现形式Saywhatyoudo（写你所做）•符合法规要求•符合公司实际（质量政策、组织机构、产品类型或剂型、部门匹配）•可操作性文件体系4.质量管理体系的建立与完善4.质量管理体系的建立与完善•抓住关键问题：–文件符合法规要求与可操作–工艺运行与产品质量监测系统–CAPA系统的有效性–变更控制4.质量管理体系的建立与完善1.完善的文件体系：1.1明确的岗位职责1.2详细、可操作性强的规程、记录1.3培训、考核确保严格按照规程操作“写你所做”4.质量管理体系的建立与完善•文件的作用：–行动可否进行以文字为准，做什么如何做以文件为准。–对员工进行培训的教材–一个行动怎样进行只有一个标准–任何行动后均有文字记录可查，便于跟踪与改进–不同的人经过培训后按照S0P去做其结果是一致的4.质量管理体系的建立与完善2.生产管理、质量控制：4.质量管理体系的建立与完善2.生产管理、质量控制：2.1持续确认、验证状态，证明系统的有效性、正确性和可靠性。确认合格的厂房、设施、设备验证的工艺定期回顾、评估，再验证4.质量管理体系的建立与完善2.2日常监控厂房、设施、设备的日常维护，保证始终处于良好状态。日常监控与产品相关的各个阶段，将质量控制在生产过程中。2.3“记你所做”-记录“做你所写”“记你所做”4.质量管理体系的建立与完善3.持续改进质量体系经验证/确认的质量体系：可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品发现体系失效或不良趋势，来自：-偏差、OOS-自检、审计-投诉、召回-质量回顾（OOE）-趋势分析（OOE）根本原因调查风险评估制定纠正/预防措施（CAPA）措施执行跟踪及有效性评估（风险再评估）变更控制/完善质量体系质量体系的不断完善知识管理：生命周期的知识积累和管理CAPA变更4.质量管理体系的建立与完善3.持续改进分为三个层面：针对个体性（具体）缺陷的改进针对缺陷或不良趋势所采取的CAPA针对质量管理体系的改进，即管理评审质量方针、目标的适用性和有效性质量目标绩效如何资源配置是否合适部门职责是否合适各程序之间是否协调“改你所错”4.质量管理体系的建立与完善4.质量风险管理：•将风险管理的理念融入到文件体系的编制与完善，生产质量管理及质量体系的持续改进中。4.质量管理体系的建立与完善•质量体系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC•如何确保高效的质量管理体系–非常明确的职责–充足的资源（包括足够的合格的人力资源）–切实可行的流程或SOP–监督与考核一个制药企业如果经常犯同样的错误，就说明这个企业没有GMP执行力。GMP执行力是衡量质量体系是否处于有效运转的唯一标准。判断GMP执行力好坏的依据是看能否持续地改进与提高（CAPA）。提高GMP执行力的手段或工具就是监督与考核。质量受权人的职责二1.定义•质量受权人：•依据国家有关规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。2.资质•药学或相关专业•WHO：化学（分析化学或有机化学）或生物化学、化学工程、微生物学、药学技术、药理学和毒理学、生理学•EU：药学、医学、兽药学、化学、药物化学、生物学•本科或中级专业技术职称或执业药师资格•至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作•必要的专业理论知识，并经过与产品放行相关的培训•企业全职员工2.资质饮片企业质量受权人：•药学或相关专业•大专以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格•中药饮片生产或质量管理五年以上的实践经验，其中至少有一年的质量管理经验。生产负责人与质量受权人不得互相兼任，企业负责人与质量受权人是否可以兼任？3.授权•生产企业（法定代表人）确定受权人，签订授权书•备案•企业变更受权人：说明变更原因，并重新履行受权程序•变更法定代表人：法定代表人与受权人重新签订授权书•授权不授责3.授权•授权的内容：授权书需明确授权方与被授权人（受权人）的权利与责任，规定受权人的工作职责和权利，规定给予受权人完成工作所需的资源，确保受权人有效履行职责，不受到企业内部因素的干扰等。3.授权•转授权：把部分或全部职权转授他人•转受权人员应具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经必要的培训后，方可上岗。•实施转授权的情况举例–生产过程复杂、生产工艺复杂–生产品种多，产量大–生产辅料种类多，检验过程复杂–生产场所分散，生产周期长–委托加工委托检验等情况3.授权•受权人对转受权人的确认–资质条件–工作经验、分析判断能力–协调沟通能力–培训、考核、指导–书面协议•授权不授责4.主要职责•参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动–建立或完善（监控）质量管理体系，确保其有效运行–“参与”4.主要职责•承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准•在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。–保证产品符合注册要求–保证产品的生产符合GMP的要求–保证完成所有的必要检验，保证产品符合相应的质量标准–保证产品相关的所有偏差、变更和OOS都经过相应的调查和处理–保证需经药品监管部门批准的重大变更已经上报并得到批准4.主要职责–保证所有的必要生产和检验文件已经完成，并被批准–判断和评价生产和检验文件的结果–考虑其他可能影响产品质量的因素–决策产品放行或拒收，签署放行或拒收文件5.其他相关职责•质量受权人应当了解持续稳定性考察的结果•纠正和预防措施相关的信息应当传递到质量受权人•所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报•委托生产的合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序•应当向质量受权人通报召回处理情况6.法律责任•追究受权人的工作责任•情节严重的，监管部门责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报•有违法行为的，依法追究受权人的法律责任–企业质量管理体系存在严重缺陷的–发生严重药品质量事故的–在药品GMP实施工作中弄虚作假的–采取欺骗手段取得备案确认书的–其他违反药品管理相关法律法规的团队独立受权人权威专业体系7.受权人的内涵变更管理三1.定义•2002年以前，尽量减少或避免变化，以保证设备和工艺的“验证”状态•2002年以后，FDA观念的改变–变化无法避免–质量本身需要持续改进变更管理—源于GMP理念的改变1.定义•变更：对已获准上市药品在厂房设施、设备、物料、生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化–“不变”是相对的–“变”是绝对的、不可避免的（被动）–为鼓励持续改进，变更也是必要的（主动）变更管理—源于GMP理念的改变1.定义•变更控制：由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或