糖尿病及其药物治疗

讲座大纲一、糖尿病简介二、糖尿病的主要危害三、糖尿病有关指标四、1和2型糖尿病的药物治疗五、展望糖尿病简介•糖尿病是一种慢性新陈代谢疾病，主要由于胰脏β-细胞分泌胰岛素不足，或所分泌的胰岛素无法有效发挥作用，导致机体吸收的葡萄糖无法有效地转化为能量或者得到有效储存。致使葡萄糖在血液中积聚，血糖增高，超过肾脏负荷，最终经尿液排出，引起糖尿。•糖尿病以高血糖为特征，可伴有糖尿及多种并发症，属于一种新陈代谢障碍综合征。糖尿病的分类按病因可分为四大类，即1型糖尿病、2型糖尿病、其它特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。病因及发病机理1型糖尿病2型糖尿病胰岛素分泌不足胰岛细胞功能衰竭胰岛素抵抗胰岛素分泌不足1.遗传易感性2.病毒感染3.环境因素4.自身免疫因素1.遗传因素2.环境因素：年龄、饮食、运动3.胰岛细胞功能下降及失代偿临床表现1.三多一少：多食、多饮、多尿、体重减少2.合并高血压、脂代谢紊乱、感染3.急性并发症：1)糖尿病酮症酸中毒(KDA)2)非酮症高渗性糖尿病昏迷(NKHDC)3)低血糖昏迷4)乳酸酸中毒(LA)临床表现4.慢性并发症：1)大血管病变：冠心病、脑动脉硬化、下肢大血管病变2)微血管病变：糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变3)慢性感染：坏疽5.特殊类型：1)成人晚发自身免疫性糖尿病(LADA):20~48岁起病、病程类似2型糖尿病、短期内进展为1型糖尿病。2)青年人成年型糖尿病(MODY):起病小于25岁、无酮症/2年内不依赖胰岛素、常染色体显性遗传。临床表现糖尿病的主要危害世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病—糖尿病及其并发症对人体多种器官有着严重危害，包括心、脑、肾、血管、神经、皮肤等。糖尿病病史10年以上的病人，78％以上都有程度不同的并发症。疾病调查报告表明，在世界范围内，我国糖尿病患者的并发症情况严重，发生不但最早、最多、而且症状最为严重。对身体的主要危害对周围血管、神经对眼球对物质代谢对肾脏对心脑血管1.对周围血管主要以下肢动脉粥样硬化为主：糖尿病患者由于血糖升高，可引起周围血管病变，导致局部组织对损伤因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素损伤局部组织或局部感染时较一般人更容易发生局部组织溃疡，这种危险最常见的部位就是足部，故称为糖尿病足。临床表现下肢疼痛、溃烂，严重供血不足可导致肢端坏死。在这种情况下，截肢将是不可避免的，致使残废。据统计，糖尿病人的截肢率为非糖尿病人的5倍，而15％糖尿病患者会发生糖尿病足。2.对神经的危害糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是糖尿病致死和致残的主要原因，以周围神经病变和植物神经病变最常见。临床表现四肢末稍麻木、灼热感或冰冷刺痛，重者辗转反侧，彻夜不眠；植物神经病变表现为排汗异常（无汗、少汗或多汗），腹胀、便秘或腹泻，站立位低血压，心动过速或过缓，尿不尽或尿失禁。在所有器质性疾病引起的阳痿中，糖尿病是最常见的原因．3.对眼球的危害糖尿病患者除动脉硬化、高血压视网膜病变及老年性白内障外，糖尿病视网膜病与糖尿病性白内障也是糖尿病危害眼球的主要表现。患者轻则视力下降，重则导致失明、青光眼及其他眼病。是美国20岁以上成年人失明的最主要原因。4.对物质代谢糖尿病患者胰岛素相对或绝对缺乏还会引起糖代谢的严重紊乱，脂肪及蛋白质分解加速，酮体大量产生，肺及肾无法及时调节排出酮体，血酮浓度明显增高，出现酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷，死亡率极高，一旦发生，需紧急救治。5.对肾脏由于高血糖、高血压及高血脂，肾小球微循环滤过压异常升高，引起糖尿肾病发生。早期表现为蛋白尿、浮肿，晚期发生肾功能衰竭，是2型糖尿病的主要死亡原因之一。糖尿病所导致的晚期肾病占肾病第一位。6.对心脑血管主要表现主动脉、冠状动脉、脑动脉粥样硬化，及广泛小血管内皮增生及毛细血管基膜增厚的微血管糖尿病病变。由于血糖升高，红细胞膜和血红蛋白糖化，导致血管内皮细胞缺血、缺氧及损伤，从而引起血管收缩与扩张不协调，血小板粘聚，脂质在血管壁沉积，形成高血糖、高血脂、高粘血症、高血压，致使糖尿病心脑血管病发病率和死亡率呈指数上升。糖尿病引发心脑血管病包括冠心病（心绞痛、心肌梗塞）、脑卒中（脑血栓形成、脑出血）和糖尿病心肌病（可导致心力衰竭、心率失常）。糖尿病患者的心、脑血管病并发率和死亡率为非糖尿病人群的3.5倍，是2型糖尿病最主要的死亡原因之一。糖尿病诊断标准•1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)•2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)•3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)•注：儿童的糖尿病诊断标准与成人一致实验室检查糖化血红蛋白（HbA1c）6%果糖胺（FA）2.8mmol/L免疫学指标：胰岛细胞表面抗体(ICSA)胰岛素抗体(IAA)谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体四项达标指标•血糖:空腹血糖不超过7毫摩/升,餐后血糖不超过10毫摩/升,然后再接近达标水平,即空腹血糖4.4～6.1毫摩/升,餐后血糖4.4～8.0毫摩/升,糖化血红蛋白小于6.2%。•血脂:胆固醇低于4.5毫摩/升,三酰甘油低于1.5毫摩/升,低密度脂蛋白胆固醇低于2.5毫摩/升,高密度脂蛋白胆固醇高于1.1毫摩/升。•血压：130/80毫米汞柱左右•体重:体重指数(千克)/身高(米)2的值男性低于25,女性低于242型糖尿病控制目标•空腹血糖(mmol/L)：理想4.4～4.6尚可≤7.0差＞7.0•非空腹血糖(mmol/L)理想4.4～8.0尚可≤10.0差＞10.0•老年人血糖控制标准略宽于一般人：空腹血糖＜7.8mmol/L（140mg/dl）餐后两小时血糖＜11.1mmol/L（200mg/dl)即可糖尿病的药物治疗1型糖尿病为胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）,多由于胰岛β细胞损伤造成，胰岛素缺乏，需胰岛素治疗。胰岛素•由胰岛β-细胞分泌的分子量为5700的蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键连接而成。胰岛素的药理作用•1.降血糖作用1)促进葡萄糖转运2)调节糖代谢3)抑制脂肪和蛋白质分解代谢而促进其合成代谢•2.促进钾离子转运体内过程•胰岛素易被蛋白消化酶破坏，口服无效，需注射给药。皮下注射后30分钟起效，血浆蛋白结合率低于10%，主要经肝、肾灭活，被蛋白水解酶水解为短肽或氨基酸，t1/2为9-10分钟，作用可维持5-8小时。•可加入碱性蛋白质使其溶解度降低，再加入微量锌使之稳定，制成中效及长效制剂。经皮下注射后，药物沉淀在注射部位并缓慢释放、吸收，从而作用时间延长。临床应用一、用于各型糖尿病：•1）1型糖尿病；•2）2型糖尿病经饮食治疗和口服降糖药治疗未获良好控制者；•3）糖尿病酮症酸中毒、高渗型非酮症糖尿病昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖者；•4）合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术前后的各性糖尿病；•5）全胰腺切除引起的继发性糖尿病。二、细胞内缺钾。不良反应•1.低血糖反应•2.胰岛素抵抗•3.过敏反应•4.脂肪萎缩口服降糖药1.磺脲类药物（胰岛素促分泌剂）2.餐时血糖调节剂（非磺脲类胰岛素促分泌剂）3.双胍类药物（胰岛素增敏剂）4.噻啶烷二酮类药物（胰岛素增敏剂）5.α-葡萄糖苷酶抑制剂6.其他磺酰脲类药物结构：磺酰脲类药物的共同结构是苯磺酰脲，根据两端侧链的不同可分为两代。第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等（其中后者由于作用时间长和低血糖风险大已较少使用）。第二代磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，作用优于第一代。作用机制本类药物通过与β-细胞表面磺脲类药物特异受体相互作用，刺激胰岛素分泌。当体液中葡萄糖浓度上升时，β-细胞内ATP／ADP比值上升，细胞膜上k+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流并启动β-细胞释放胰岛素。与胰岛细胞SU受体结合抑制ATP依赖性钾通道K+外流细胞去极化Ca2+内流胰岛素分泌临床应用适应症：2型糖尿病饮食、运动血糖控制不良者使用本药后，有60％-70％的病人可较好的控制血糖，使糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低1％～2％，但对于空腹血糖较高及重度肥胖症患者的疗效不佳。名称剂量作用时间注意事项甲磺丁脲（D860)500mg~3g/日3/日6~8h肝脏氧化，肝病者禁用氯磺丙脲（特泌胰）100~300mg/日1/日36h肾脏缓慢排泄，肾功能不全禁用格列本脲（优降糖）2.5~15mg/日1/日24h老年及肾功能不全禁用格列齐特（达美康）80~320mg/日2~3/日10~14h老年及肾功能不全慎用抑制血小板黏附、聚集格列喹酮（糖适平）30~180mg/日3/日6~8h5%肾脏排泄，轻中度肾功能不全首选格列吡嗪（优达灵）5~30mg/日3/日6~8h短效，老年适用格列吡嗪控释片（瑞易宁）5~20mg/日1/日24h整片吞服、时间固定格列美脲（亚莫利）1~8mg/日1/日18~24h老年慎用不良反应本类药物的主要不良反应是低血糖，其中格列本脲较易发生低血糖反应，对于年龄较大(60岁)和肾损害的患者应避免使用。格列吡嗪缓释剂服药次数少，不经肾脏排泄，对轻度肾损害较佳，顺应性亦佳。使用此类药物应先从小剂量开始，餐前30分服用。二、餐时血糖调节剂也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是苯甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈。(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸作用机制以细胞为介导的餐时血糖调节剂，通过与不同的受体结合以关闭β-细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使β-细胞去极化，打开钙通道，使钙内流增加，诱导β-胞分泌胰岛素。只能作用尚有功能的β-细胞。可以纠正2型糖尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模式，模拟生理胰岛素分泌，起效快。临床应用适应症：初发、轻型2型糖尿病，老年、肾功不全者作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素分泌无刺激作用、使患者达到良好的整体血糖控制。因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用，使得严重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物。不进餐时无需药，提供给2型糖尿病患者一种灵活方便的服药方式及生活方式。不良反应经粪便排泄，对肝、肾毒性小，对β-细胞衰竭、糖尿病酮症酸中毒及严重肝、肾损害者禁用。三、双胍类结构本类药物化学结构由双胍核加侧链所构成，本类药物临床最常用的是二甲双胍。作用机制二甲双胍能改善胰岛素的敏感性，减少肝糖的输出，增强周围葡萄糖的摄取，增强肠道对葡萄糖的利用，减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体的数量。不刺激内源胰岛素分泌，单独使用不引起低血糖，不仅可降低空腹血糖及糖化血红蛋白，还可使HbA1c进一步降低，但对正常人血糖无影响。临床应用作为一线药物应用于肥胖患者，能降低体重，与磺脲类药物分用，可明显改善血糖控制和代谢异常，并能降低2型糖尿病患者的胰岛素用量。不良反应与禁忌主要不良反应为恶心、腹胀、腹泻、口腔金属味等，随餐用药，剂量可逐渐加大至500～1500mg／d，经肾排泄，对肾功能衰竭(血清肌酐值高于15mg／L)，引起肾功能损害的疾病(脱水、严重感染和严重缺氧)；心、肝功能衰竭、酒精中毒、糖尿病酮症酸中毒、昏迷前期等均禁用。四、噻啶烷二酮类药物也属于胰岛素增敏药，代表药物有罗格列酮、环格列酮、吡咯列酮、恩格列酮等。作用原理：与核受体—过氧化物酶增殖活化受体（PPAR）结合。⑴肝脏促进糖原合成，抑制糖异生⑵脂肪加强葡萄糖氧化⑶肌肉促进胰岛素作用下的葡萄糖摄取⑷改善脂质代谢作用机制本类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的效用。使体内的脂肪酸流动从肌肉组织转向皮下脂肪，降低炎症反应，抑制动脉粥样硬化斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及糖尿病心血管并发症的发生情况，使肥胖