药物的分子设计策略

•下周自学内容:•YoussefL.Bennani:Drugdiscoveryinthenextdecade:innovationneededASAP,DrugDiscoveryToday,2012,17S:S31-S44.第四章药物的分子设计策略(1)一、药物研发的现状39%36%11%7.30%6.70%美国欧洲日本中国其他国内外医药产业发展状况进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球GDP增长率的3~4倍。2006年医药总产值达7000亿美元产品格局85%10%5%化学药生物药传统药及天然药物化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医药产业新的增长点世界前10强制药公司畅销品种分布抗肿瘤药物17%抗精神系统疾病药物27%抗呼吸系统疾病药物10%抗骨质增生药物3%抗消化道疾病药物7%抗心脑血管病药物36%国产畅销药10强销售额分布抗感染药46%血液和造血系统用药28%免疫调节剂10%消化系统用药9%抗肿瘤药7%问题：a.盲目性大，活性不能被预测。b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。d.对新药的有效性和安全性的要求越来越高。二、药物分子设计理想的药物*特异的药效学*良好的物化性质、合理的药代动力学*尽可能低的不良反应有效性可控性安全性这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中创制新药的四要素•靶点的确定•模型的建立•先导物的发现•先导物的优化生物科学(药理学)药物化学生物技术相互配合药物分子设计•以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体•方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等•分子结构的多样性、互补性和相似性，是药物分子设计的策略基础1.分子的多样性•分子的多样性是发现先导化合物的物质基础•天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性•组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性•组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然产物•组合生物催化:在温和条件下对天然产物的多元衍生化－功能基转化•随机筛选:法人化合物库的高通量筛选1).天然活性物质•动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性•生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物•天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的•天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物SmallMoleculeNewChemicalEntities01/1981-10/2008,BySource(N=1024)anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.2009Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物，经结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域紫杉醇喜树碱大环内酯青蒿素Marizomibβ-内酯-γ-内酰胺他克莫司（免疫抑制剂和促神经生长）β内酰胺类抗生素OHOOHOHOAcOOCOC6H5NHC6H5OOC6H5OH1234567891011121314AcOtaxolOHOOHOHOAcOOCOC6H5NHOOC6H5OHHOH3CH3CCH3DocetaxelNNOHNCH3OOCCH3OHCH3NOCOCH3COOCH3长春碱NOCOCH3COOCH3NNNCH3OOCCH3OCH3H长春瑞宾5－失碳－Δ15,20-失水长春碱OH3CHOCH3CH3C2H5OCH3OCH3OCH3OH12345678910111213OOHN（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3XORXROH红霉素NOCH2O（CH2）2OCH3H罗红霉素OCH3克拉红霉素NNOOOOHH3CNNOONOOOHH3CONCH3NNOHONCH3CH3OOOHH3CNNOOOOHH3CNO2喜树碱依利替康拓扑替康硝基喜树碱微生物来源--桔青霉菌的代谢产物H3CCH3OOHOHCH3HHH3COOH3CCH3OOHOHCH3HHH3COOH3C洛伐他汀辛伐他汀动物来源--九肽替普罗肽（Teprotide）从巴西毒蛇的毒液中分离得到HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3口服活性差，没有良好的临床价值。HSNOCOOHCH3卡托普利（Captopril）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂2).经典方法a.分子生物学途径NHNCH2CH2NH2NHNH3CSNHNHH3CNCN西咪替丁组胺b.代谢产物中发现NNOClCH3NNOClCH3OH地西泮替马西泮c.临床药物的副作用SNHH2NOOSNNCH3CH3H3CSNHOONHCH3O磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲2)组合化学•组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。•该新型合成策略和高通量筛选技术相整合•有机小分子化合物库为研究的主导方向•从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性•与基于受体结构的药物设计相结合的模式。•与虚拟筛选（virtualscreening）接轨。提高入围化合物（hits)的质量3).组合生物合成•原理：基因重组并克隆到不同生物体内→新酶系→新代谢产物•整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。•聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。•在结构上分：大环内酯、多环芳香酮•由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。•通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。KSATKRACPKSATKRACPTEKSATACPKSATDHERKRACPATACPKSATKRACPKSATKRACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHOOOHOHHOOOOH1313131313131313999999155591513功能单元1功能单元2功能单元3功能单元4功能单元5功能单元6DEBS1DEBS2DEBS391513OCH3OHCH3OCH3OOHOOOOHOHON(CH3)2CH3OOHDeoxyerythronolideB6红霉素A•用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolideB类似物，超过了天然存在的大环内酯数目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)。4).组合生物催化•酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性•酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物•大多结构骨架和功能基都可采用该法cDNA表达酶先导物组合生物催化衍生物生物功能药效•利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性,对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之区别•在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出众多化合物OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3OOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代氧化酶对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600个衍生物2.分子的互补性•分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用•分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础•分子识别是受体－配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物•基于受体结构的药物分子设计*数据库搜寻:分子对接*全新分子设计:原子生成和片断组装描述符计算机数据库类药筛选药代性质筛选毒性筛选结构新颖性筛选与受体对接目标物a.基于数据库搜寻的分子设计•在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（DOCK）是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。分子对接药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（ΔG结合），结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系：ΔG结合＝-2.303RTlogKib.全新药物分子设计•基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。•配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。•配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。•由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构•此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求全新分子设计的程式•确定相互作用位点；•产生新结构；•对产生的结构打分、分级和分类。•实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留高分值的结构。基于受体结构的分子设计OONHHOOOHOONHHOOOHOONHHOOOHOONHH氢键接受体或盐键氢键给体或盐键疏水区受体三维结构确定结合位点分子对接全新设计片断连接评价相互作用2).反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide）⊙DNA的功能：按照碱基的互补规则，复制自身和转录成mRNADNADNA复制细胞分裂mRNA蛋白质⊙DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)与胞嘧啶(C)之间的氢键所维持。⊙基于与疾病相关的DNA或mRNA的结构，设计与之呈互补的寡核苷酸链，即反义寡核苷酸，是药物分子设计的另一途径。⊙反义寡核苷酸作为治疗药物，应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本上干预病理过程，理论上应是“治本”的药物GTTCTAGGTACATGACGATACCATGTACTG信使RNA反义核酸反义寡核苷酸•吸收性：能够进入并停留在靶组织处•特异性：能够与靶标DNA或mRNA片段发生特异性结合，而不与其它核酸结合•稳定性：能够耐受核酸酶的水解•易得性：容易合成并大量制备OOBOO