Turner 综合症回顾和新近指南

Turner综合症回顾和新近指南DavidW.CookeAssociateProfessorofPediatricsJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicineTurner综合症•卵巢功能衰竭或缺失•身材矮小•特征性体征身材矮小内眦襞小颌乳头发育不良或乳头内翻短第四掌骨或踯骨凸指甲或指甲发育不良浮肿(出生时可见)肘外翻盾状胸色素痣低位耳蹼颈Turner综合症•一条X染色体完全或部分缺失–经典型:45,X染色体组型•50%Turner综合症患者为45,X染色体组型–部分缺失型:•嵌合型•一条X染色体部分缺失–缺失部分累及短臂顶端假常染色体区–可能也存在一条部分缺失X染色体镶嵌现象•例如:45,X/46,X,r(X)45,XTurner综合症•通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起–60-80%Turner综合症女性患者的单条X染色体来自母亲•99%of45,X染色体组型的胚胎无法存活过孕28周–因此我们可以假设纯合45,X胎儿无法存活那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型45,XTurnerSyndrome镶嵌型•20-35%Turner患者为镶嵌型•有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型:–例如,一部分细胞45,X和一部分细胞46,XX•可能因受精后有丝分裂错误造成•5-10%Turner综合症女患儿具有Y染色体的细胞株异常X染色体•短臂缺失(Xp-)–缺失远端Xp22.3患儿发生卵巢功能衰竭可能性小•等臂染色体i(X)–一条X染色体具有两条长臂而短臂缺失•环状染色体–r(X)•X;Y易位DavenportandCalikogluTurnerSyndromeIn:PediatricEndocrinologyPescovitzandEugsterEds.2004等臂染色体环状染色体PalmerandReichmannHumGenet35,35-49,1976Turner综合症人群中染色体组型特殊染色体组型危险性•45,X/46,XX–大多仅为轻度感染•46,X,iXq–发生炎性肠病危险性增高–发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高•46,X,r(X)(或具有标记染色体X)–高危发生学习能力缺失•具有Y染色体物质的染色体组型–发生成性腺细胞瘤危险性增高Turner综合症流行病学•发生率近似1/2500存活女婴•与父母年龄无关产前诊断•超声检查可疑表现:–透明颈项增厚–膀胱水囊瘤–主动脉缩窄•其他左侧心缺损–短头–肾脏异常–羊水过多–羊水过少–生长迟缓•“母亲四项筛查”异常(甲胎蛋白,HCG,抑制素A,未结合雌三醇)产前诊断•必须经染色体检查才能确诊•所有病例须在产后再评估染色体–产前检出镶嵌型程度无法预测Turner综合症严重表型产前诊断•必须经染色体检查才能确诊•很难做出终止妊娠决定–对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询•个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚–45,X胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产–具有异常超声表现的45,X镶嵌型胎儿比偶尔检测出的45,X镶嵌型胎儿更可能具有Turner综合症表现–46,XX/45,X结局产前很难预测产前诊断•产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例•产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型产前诊断•所有怀疑Turner综合症女患儿多应检测30个细胞的染色体组型–将使10%镶嵌型检出达到90%置信度–对于初始结果无异常但高度怀疑Turner综合症患儿需进行进一步检查•FISH•分析超过30个分裂中期细胞•皮肤成纤维细胞核型“Y”染色体确认•对于以下所有个体需检测“Y”染色体物质–标记染色体(原因不明的染色体片段)–患儿具有女性男性化•须检查有无性腺或肾上腺肿瘤•此时,以PCR为基础检测“Y”染色体物质由于其假阳性并不推荐“Y”染色体确认•具有“Y”染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为12%•成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤•因此,对于具有Y染色体Turner综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除那些人需筛查Turner综合症?•具有以下情况的女孩:–无法解释的生长障碍–无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭–主动脉缩窄–暗示Turner综合症特殊容貌Turner综合症特殊容貌50-75%患者表现•指甲发育不良•指甲过度凸起•高腭弓•低位耳•后发际低下•慢性中耳炎•小颌•手或足水肿30—50%患者表现•肘外翻•蹼颈•多色素痣•短第四掌骨Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱侧凸或后凸•评价生长情况Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱侧凸或后凸•评价生长情况心血管系统:结构异常•二叶式主动脉瓣•主动脉缩窄•部分肺静脉异位回流•永存左上腔静脉•以上这些症状在10-15%Turner患者中发现•二叶式主动脉瓣及主动脉缩窄在蹼颈个体中较其他常见4倍心血管系统:心电图异常•电轴右偏•异常T波•房室传导加速•QT期延长心血管系统:主动脉夹层•罕见,但致命•通常伴随疾病:–二叶式主动脉瓣–主动脉弓异常–主动脉缩窄–高血压•报道有妊娠并发症•10%发病的个体无危险因素心血管系统:主动脉容量•在动脉环处或肺动脉分叉水平主动脉直径大于28mm为明显异常•根据体形校正的主动脉直径Z值大于2并在后继影像随访中不断增加的被认为是异常•根据体形校正的主动脉直径Z值大于3认为是异常心血管系统:主动脉夹层•对于那些有主动脉直径异常患者:–积极控制血压•若没有静息时心动过速,-阻滞剂是很好的选择–连续成像–参加剧烈运动是禁忌心血管系统:主动脉夹层•心血管缺陷修复,二叶式主动脉瓣,主动脉扩张或高血压是妊娠相对禁忌症,因为有报道显示妊娠期和产后期主动脉夹层是致命的心血管检查•即可诊断•经先天性心脏病专家评估•对于女婴应进行心超检查•对于年长的女患儿应进行MRI和心超检查•心电图检查–如果有QTc延长的患儿避免使用延长QTc的药物心血管疾病监控•影像学再评估:–进入成人期前–妊娠前–高血压进展期–如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行MRI–成人后每5-10年随访•常规监测血压–确诊的高血压应治疗–高血压患儿应监测主动脉容积•心脏医师应对具有心血管疾病的女患儿进行治疗和随访Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱侧凸或后凸•评价生长情况泌尿系统•30-40%患者具有畸形–集合系统(20%)–马蹄肾(10%)–旋转和位置异常(5%)•具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱侧凸或后凸•评价生长情况Turner综合症听力问题•中耳炎高发生率–由于咽鼓管功能障碍–7岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查(有中耳炎病史的患儿需至更长年龄)–推荐耳鼻喉科医师治疗:•持续中耳积液(3月)•反复急性中耳炎•成人期进行性感觉听力丧失–可能在6岁时发生–对于年长女性患者每2-3年应到听力专家那随访•对于有中耳炎合并听力丧失的患者应每年进行随访Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱后凸或侧凸•评价生长情况骨骼异常•短颈•肘外翻•膝外翻•短第四掌骨•发生先天性髋关节脱位危险性增高•发生脊柱侧凸和后凸危险性增高–10to20%Turner综合症女患儿筛查研究•专科医师评估心血管•肾脏超声•听力专家评估听力•评估脊柱侧凸或后凸•评价生长情况Turner综合症生长情况•身材矮小是Turner综合症常见临床特征•多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因(SHOX)缺陷引起–SHOX位于Xp拟常染色体区域Turner综合症典型生长方式•轻度宫内发育迟缓•婴儿期生长缓慢•儿童期生长障碍•缺乏青春期生长加速•成年平均身高低于遗传目标身高20cm生长激素•生长激素分泌通常是正常的–生长激素检测仅提示相对于Turner综合症生长异常(使用Turner生长曲线)NoneedtoexploreGHfunctioninTurnergirlwiththisgrowthpatternEvaluatethisTurnergirlforabnormalitiesaffectinggrowth:Thyroid,celiacdisease,inflammatoryboweldisease,GHfunction生长激素•生长激素治疗可以提高Turner综合症患者最终身高–大量研究显示患者比计划最终身高增高了近8cm–一些研究身高仅增高0-5cm生长激素•生长激素治疗重要性研究结果存在差异–加拿大随机对照试验(JCEM90:3360)•增高7.2cm•7-13岁开始试验•平均治疗5.7年•0.3mg/kg/wk–荷兰女孩(JCEM88:11190)•试验开始平均年龄为6.6岁;平均治疗时间为8.6年•治疗剂量为0.475mg/kg/wk最终增高15.7cm–对照基于Lyon曲线最终计划身高生长激素•ToddlerTurner研究–对于９月龄的患儿生长激素能有效增高身高(JCEM92:34062007)•有生长缺陷表现即应考虑进行治疗–尽早治疗可以防止青春期延迟•荷兰关于青春期研究将青春期诱导到12岁(至少经４年生长激素治疗)–美国研究证明0.375mg/kg/wk是合理的起始计量•更大的剂量仅使身高近似目标身高生长激素•对于小于9岁女患儿–开始仅给予生长激素–在合适年龄开始青春期诱导比较理想•对于大于9岁确诊女患儿–考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗•给予≤0.05mg/kg/d氧雄龙治疗•Rosenfieldetal.JPediatr132:319–生长激素治疗组身高增高8.4cm–生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高10.3cm•生长激素治疗终点:–近目标身高(生长速度小于2cm/年)–达到满意的身高生长激素-安全性•生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性•NCGS资料中有5例死于主动脉破例的病例(年龄在14-16岁)–率为19/100,000患者年–与先前估计0-19岁Turner综合症女患儿率14/100,000患者年无太大差异–JCEM93:3442008生长激素-安全性•罕见并发症–颅内高压–进行性脊柱侧凸–股骨头骺脱位–液体潴留•生长激素治疗引起并发症发生率非Turner综合症患儿是Turner综合症患儿的2倍(JCEM93:3442008)生长激素-安全性:恶性肿瘤•NCGS研究–5220Turner综合症女患儿,~20,000患者年•6个缺乏其他危险因素Turner综合症女患儿发生了恶性肿瘤–血管肉瘤肝转移–甲状腺乳头癌–成松果体细胞瘤–Wilms肿瘤–脑肿瘤–成骨肉瘤•估计有2.91人发病–由于可信区间较宽，因此2.91人与观察6人之间无太大区别•Turner综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得–潜在非整倍体可能增加了危险性JCEM93:3442008其他关于0-4岁确诊Turner综合症女患儿检查研究•评估髋关节脱位•儿科眼科医师进行眼睛检查–1岁后–8%患儿存在红绿色盲•发生率无性别差异–斜视和远视•发生率为25-35%•使患儿存在发生弱视危险性其他关于4-10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究•甲状腺功能测试–TSH–24%会发展为自身免疫性甲状腺功能减退–2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进•腹部检查–组织转谷氨酰胺酶IgA抗体–患病率为4-6%•教育或心理评估•牙齿情况评估–7岁后进行其他关于4-10岁确诊Turner综合症女患儿检查研究•甲状腺功能测试–TSH–24%会发展为自身免疫性甲状腺功能减退–2.5%会发展为Graves甲状腺功能亢进•腹部检查–组织转谷氨酰胺酶IgA抗体–患病率为4-6%•教育或心理评估•牙齿情况评估–7岁后进行认知学习表现•大多Turner综合症女患儿智力正常–那些小环状X染色体患儿发生精神发育迟缓危险性增高认知学习表现•发生非语言能力选择性缺陷的危险增加(但擅长言语)