34第三十四章--抗菌药物概论

第三十四章抗菌药物概论ThePrincipleofAntibacterialAgent内容提要1.抗菌素药物与细菌、机体的关系2.抗菌药物的常用术语3.抗菌药物的作用机制4.细菌耐药性5.抗菌药物合理应用原则基本要求掌握:1.抗菌药物的常用术语：抗菌谱、ＭＩＣ、ＭＢＣ、化疗指数。2.抗菌药物的作用机制。3.细菌耐药性的概念、分类。4.抗菌药物合理应用原则。熟悉：1.细菌耐药性的机制。2.抗菌药物的常用术语：抗菌素药、抗生素、抑菌药、杀菌药、抗生素后效应。了解：1.抗菌药物，机体和细菌之间的关系。2.化疗药物、抗微生物药物的概念。机体-抗菌药-细菌之间的关系抗菌药物人体抗病力致病力抗菌作用体内过程图35-1宿主-抗菌药-病原体之间的关系耐药性不良反应抗菌药物人体抗病力致病力抗菌作用体内过程图35-1宿主-抗菌药-病原体之间的关系耐药性不良反应细菌抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素（antibiotics）1.由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。2.抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抑菌药（bacteriostaticdrugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）*是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。抗菌药物的常用术语最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。*有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如β-内酰胺类抗生素。抗菌药物的常用术语化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗菌药物的常用术语抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）*细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后*细菌生长仍受到持续抑制的效应抗菌药物的常用术语首次接触效应（firstexposeeffect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗菌药物的常用术语抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成抗菌药物的作用机制细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan），又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似，它们都属于β-内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。2.改变胞浆膜的通透性抗菌药物的作用机制多肽类抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损；抗真菌药物两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。3.抑制蛋白质的合成抗菌药物的作用机制细菌核糖体为70S，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肽链延伸及合成终止三阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成。3.抑制蛋白质的合成抗菌药物的作用机制抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段：①起始阶段：氨基苷类抗生素阻止30S亚基和70S亚基合成始动复合物的形成；②肽链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肽链的形成，产生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶。③终止阶段：氨基苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常无功能的肽链，因而具有杀菌作用。4.影响核酸和叶酸代谢抗菌药物的作用机制喹诺酮类（quinolones）抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平（rifampicin）特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。细菌不能利用环境中的叶酸（folicacid），而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA竟争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。具有新作用机制的抗生素探索抗菌药物的作用机制微生物对作用机制相同的或化学结构相似的抗生素都有交叉耐药性，探索开发具有全新作用机制或全新结构的化合物是克服现有抗生素耐药性的重要的途径之一。汲取新理论，采用新技术，建立新模型，进行高通量筛选，可获得具有新作用机制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等问题，需适当进行结构修饰，以期优化成新药。近年颇受关注的报道有：①肽脱甲酰基酶抑制剂研究：肽脱甲酰基酶(peptidedeformylase)为细菌必要的金属酶，催化新合成细菌蛋白的N-甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步，但对哺乳动物细胞蛋白合成无影响，为一良好筛选靶位。②硫内酯霉素(thiolactomycin)抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabB、FabF与FabH酶，在体内外都有较强的抗结核杆菌作用分子量低，是一良好的药物化学先导物。细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.多重耐药的产生与对策细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质*人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。2.耐药性的种类*固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。*获得性耐药（acquiredresistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。细菌耐药性3．耐药的机制⑴产生灭活酶⑵抗菌药物作用靶位改变⑶改变细菌外膜通透性⑷影响主动流出系统细菌耐药性产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。①β-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。细菌耐药性细菌耐药性②氨基苷类抗生素钝化酶：–细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。–常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶类：–细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。–金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。抗菌药物作用靶位改变：①由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白②细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白③靶蛋白数量的增加耐药的机制改变细菌外膜通透性：耐药的机制改变细菌外膜通透性：*很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。*细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。*在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。耐药的机制突变（mutation）：*对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。*突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。耐药基因的转移方式转导（transduction）：*由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。耐药基因的转移方式转化（transformation）：*细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。*肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。*对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析发现有一段外来的DNA。耐药基因的转移方式接合（conjugation）：*细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。*编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。*可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinantplasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistancetransferfactor）,含有细菌接合所必须的基因。*两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。耐药基因的转移方式