第三十四章-抗菌药物概述

第三十四章抗菌药物概论第一节化学治疗概述一、名词术语1.抗菌药物指由生物包括微生物(如细菌、真菌、放线菌）、植物、动物在内，在其生命活动中所产生的在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物的有机物质---抗生素及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。2.化学治疗:指用化学药物抑制或杀灭机体内病原微生物(病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤，消除或缓解由它们引起的疾病。病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体化疗药物的药理：4.抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。3.抗菌谱：指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。最低抑菌浓度：药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。抑菌药:仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。最低杀菌浓度:药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。杀菌药:不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。5.抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。6.防突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）即大于1010CFU的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。1990年Baquero最早提出,抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度范围,但未得到证实。1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中,确认存在这种浓度范围。该研究发现,随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加,平板中菌落数量出现两次明显下降。7.突变选择窗（mutantsselectionwindow，MSW）：防变异浓度(MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度.MPC与MIC(最小抑菌浓度)的浓度范围为突变选择窗(MSW).当血清或组织液药物浓度低于MIC时,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集;超过MPC时,细菌要生长须同时具备两种或以上突变,因而不仅治疗成功,并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增;处于窗内时将选择出耐药突变菌,即使临床治疗成功率很高.该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据.1.高度选择性2.不易产生耐药性3.药动学特点优良4.性状稳定5.价格低廉二、理想的抗病原微生物的特性化疗指数(CI):一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或以安全指数5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓LD50/ED50或LD5/ED95微生物的种类一、原核生物细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体二、真核生物真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类；三、非细胞生物病毒、类病毒,朊病毒等；细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌脑膜炎球菌、淋球菌白喉棒状杆菌炭疽杆菌大肠杆菌淋病球菌铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成第二节抗菌药物的作用机制细菌基本结构及抗菌药物作用原理示意图1.抑制细菌细胞壁合成15-50nm2nm细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。G+菌细胞壁粘肽含量高，繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，哺乳动物的细胞没有细胞壁。细胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联接→双糖十肽聚合物123在转肽酶作用下，网状肽聚糖层磷酶素、环丝氨酸万古霉素、杆菌肽青霉素、头孢类细胞浆细胞膜细胞壁‐内酰胺类作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。2.影响胞浆膜通透性有些抗菌药可影响胞浆膜功能.多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与G—细菌胞浆膜中的磷脂结合；多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。Drugsthatdisruptcellmembranefunction多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。3.抑制蛋白质合成蛋白质合成原核细胞70S核糖体体真核细胞80S核糖体体30S亚基50S亚基40S亚基60S亚基细菌为原核细胞，其核糖体为70S，由30S和50S亚基组成哺乳动物是真核细胞，其核糖体为80S，由40S与60S亚基构成因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。氨基苷类抗生素可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用；四环素类可与核蛋白体30s亚基结合，大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50s亚基结合，从而使蛋白质合成受抑制。氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：①起始阶段，抑制70S始动复合物的形成；②肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成；其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。四环素类作用机制4.影响叶酸及核酸代谢（1）影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。（2）抑制核酸的合成：喹诺酮类使DNA复制受阻，导致DNA降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍mRNA合成。细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成氨基苷类（30s）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B第三节细菌的耐药性及其产生机制细菌的耐药性抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，称为细菌的耐药性。交叉耐药性细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对未接触过的其他抗菌药也具有耐药性，称为交叉耐药性。耐药性（resistance，也称抗药性）分为：1.固有耐药性（intrinsicresistance）2.获得耐药性（acquiredresistance）抗菌药物耐药性在细菌中间的传播在三个水平上进行：1.通过细菌在人群中从一个人到另一个人。2.通过从一种细菌到另一种细菌，通常由质粒介导。3.通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在质粒-质粒间或质粒-染色体间传播，由转座子介导。耐药基因的转移方式1.配接：在细菌间通过纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基因转移。2.转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合变成耐药菌。3.转导：通过噬菌体将耐药基因转移。耐药机制1.药物不能到达靶部位细胞壁渗透性改变改变特意性蛋白所构成的通道缺少转运系统细菌内的主动外排系统增强细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。如对四环素耐药菌株主要是由耐药质粒诱导产生的蛋白质阻塞了细胞壁的水孔，使药物无法通过。2.细菌产生的酶使药物失活细菌产生酶物质使药物失活,有钝化酶、水解酶两种。钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效，如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶：氨基糖苷类。水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如β内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。3.菌体内靶位结构改变链霉素在30s亚基上的作用靶位P10蛋白质的构象变化，青霉素作用靶位PBPS的改变，4.细菌代谢途径的改变如叶酸代谢的拮抗物增多。细菌对磺胺类药物的耐药多由这种途径。一、严格按照适应证选药第四节抗菌药物应用的基本原则1、按经验选：上半身主要呼吸道多为G+感染。下半身如消化道、泌尿道多为G-感染。2、按药敏实验选：青霉素对G＋敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。二、病毒性感染和发热原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发病原因不明者（除病情严重并怀疑为细菌感染外）不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。三、抗菌药剂量剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。四、皮肤粘膜等局部感染应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。五、预防应用及联合应用对此均应严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。（一）目的1.协同抗菌、提高疗效2.延缓、减少耐药性的产生3.扩大抗菌范围（二）联合用药的适应症1.病因未明的严重感染2.混合感染3.长期用药可产生耐药性者（三）联合用药中的相互作用两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。联合用药的拮抗作用概念两种或两种以上药物联合应用时，其抑菌或杀菌作用明显低于每种药物的单独应用，这种现象称为联合用药的拮抗作用.机制一、抑菌剂抑制杀菌剂的杀菌作用二、诱导灭活酶的产生抗菌药物的联合应用第一类：繁殖期杀菌剂：如β-内酰胺类第二类：静止期杀菌剂：如氨基苷类、多粘菌素等，对静止期、繁殖期细菌都有杀菌作用第三类：速效抑菌药：如四环素、氯霉素与大环内酯类第四类：慢性抑菌药：如磺胺药21+增强1+3拮抗2+3相加或拮抗1+4协同