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Anti-CCP抗环瓜氨酸肽雅培诊断2抗CCP在类风湿性关节炎诊断、治疗和管理中的应用3•什么是关节炎?•什么是类风湿性关节炎(RA)?•如何诊断RA?•RA的诊断和治疗目前面临哪些挑战?•什么是抗CCP，抗CCP在RA诊断和防治中有哪些作用?内容4什么是关节炎?纤维肌痛滑囊炎干燥综合征强直性脊柱炎系统性红斑狼疮“关节炎”这个词的意思是“关节的炎症”，这个术语是涵盖性术语，涉及100多个不同的病症所有这些病症都累及骨骼肌系统，影响到关节骨关节炎痛风类风湿性关节炎硬皮病银屑病关节炎Adaptedfrom:关节炎的患病率和影响关节炎及相关病症的全球患病人数上亿•欧洲1亿人1;美国7千万成年人2•女性更多见1,2•随年龄增长患病率升高1,2是造成残疾的主要原因1经济负担•医疗费用、误工费、生产率降低和生活质量下降–欧洲每年支出2000多亿欧元1–美国每年支出1240多亿美元2–澳大利亚每年支出190多亿美元31.(6/2006)2.(9/2006)3.(9/2006)6关节炎的常见类型骨关节炎•涉及软骨退化的退行性关节疾病痛风•尿酸沉积于关节的代谢性疾病(男性多见)纤维肌痛•一种综合征，表现为弥漫性慢性疼痛类风湿性关节炎Adaptedfrom(09/21/2006:)7类风湿性关节炎(RA)RA是自身免疫疾病，人群患病率约为1%RA是慢性炎症性疾病，可导致关节破坏、残疾、畸形，甚至过早死亡RA的病因尚不完全清楚Adaptedfrom:Arthritis&Rheumatism2002;46:328-346From(09/22/2006):类风湿性关节炎可能涉及的关节8类风湿性关节炎(RA)约75%的RA患者是女性发病高峰年龄是20-45岁–但儿童、青少年和中老年均可发病RA是造成残疾的主要原因，50%以上的RA患者在发病后的10年内停止工作From:(09/21/2006)双手的严重RA9RA的关节破坏白细胞进入关节腔，激活免疫系统，造成软骨、骨及其他组织的破坏RA患者体内的免疫系统攻击关节及关节周围的结构正常RA10RA的诊断和分类•目前，RA的诊断主要依靠美国风湿病学会(ACR)提出的临床指标•这些标准相对来说不够灵敏•在做出诊断之前，疾病进展可能已非常严重晨僵1小时14个/组关节中3个有关节炎手关节的关节炎关节对称性肿胀特定位置有类风湿结节类风湿因子(RF)阳性放射线检查提示关节侵蚀ACR的RA诊断标准至少满足以上4条可以确诊;前4条标准必须持续6周。Adaptedfrom:ArnettFCetal.Arthritis&Rheumatism1988;31:315-328没有诊断RA的“金标准‖11RA诊断中的实验室检查医生要诊断(或排除)RA时，要做很多项不同的实验室检查•类风湿因子(RF)–自身免疫强弱的标志物•红细胞沉降率(ESR)–炎症的标志物•C反应蛋白(CRP)–炎症的标志物•抗链球菌溶血素‖O‖–急性炎症、自身免疫疾病的标志物•肝酶水平•全血细胞计数(CBC)，尿常规，肌酐和电解质水平这些检测项目对诊断RA的特异性都不高，但可与Anti-CCP联合检测诊断类风湿性关节炎12RA诊断中的实验室检查医生要诊断(或排除)RA时，采用的实验室检测项目的组合RF(类风湿因子）+C反应蛋白(CRP)+ASO（抗链球菌溶血素‖O‖）+Anti-CCP（抗环瓜氨酸肽）联合检测CRP、Anti-CCP、RF能提高临床对类风湿关节炎诊断的敏感性和特异性ASO在类风湿关节炎和其他自身免疫病中没有统计差异，与RF等同为阳性可能是因为该类风湿关节炎患者有链球菌感染，可作为RA诊断的参考《抗CCP、RF、CRP、ASO对类风湿关节炎的诊断意义论》临床和实验医学杂志2011年4月第10卷第8期13单一应用RF作为RA标志物的不足之处——特异性低RF检测对于诊断RA非常重要(主要治疗指南中都包括这个指标)确诊的RA患者中，约80%可检出RF(即,灵敏度比较好)但是…•10–15%的健康人也可检出RF•RF也可见于其他炎症性疾病•RF检测阴性不能完全排除RA(如,疾病早期,可能是处于缓解期等)因为RF假阳性率很高，所以该指标诊断RA的特异性比较低14RA的早期诊断和治疗至关重要疾病转归有轻有重，有的症状轻微，有的症状严重，甚至出现全身病变和关节破坏防治RA的主要目标是：•预防和控制关节损害•防止功能丧失•减轻疼痛Adaptedfrom(09/21/2006):~sciwrite/journal03/A-L2/Jacobi.html第1年第6年第8年手RA的进展15时间早期检出可以在早期进行积极治疗疾病进展开始治疗不治疗晚期治疗早期治疗出现症状开始关节破坏早期检出和早期治疗是改善预后结果的关键16迫切需要一种比较好的方法及早诊断出RA患者,明确哪些人最有可能发生严重的侵蚀性病变17抗CCP抗CCP是针对含瓜氨酸的蛋白质产生的一类自身抗体的名称。这些抗体还有其他的名称•APF(抗核周因子)•AFA(抗丝集蛋白自身抗体)•AKA(‗抗角蛋白’自身抗体)什么是瓜氨酸?瓜氨酸是“非标准”的氨基酸•氨基酸是体内蛋白质的“结构单元”•人体内用20种“标准”合成蛋白质瓜氨酸是对标准氨基酸精氨酸进行加工修饰后得到的氨基酸，已经知道有些蛋白质含有瓜氨酸许多RA患者针对含瓜氨酸的蛋白质发生免疫应答Adaptedfrom:VossenarERClinAppliedImmRev2004;4:239-26218什么是抗CCP-1?抗CCP-2?抗CCP1抗CCP2采用从丝集蛋白(丝凝集蛋白)得到的肽为提高灵敏度，人工合成了瓜氨酸肽以优化其在免疫测定中的表现这项检测的灵敏度约为48%，特异性为98%这些肽用RA血清进行筛选，选择其中表现最好的肽用于测定灵敏度不及RF(~80%)。灵敏度提高(与RF相当,80%)；但特异性更好(抗CCP约为95%，而RF约为80%)已不再开展抗CCP1检测–看文献时，一定要注意所用的是哪个版本的抗CCP检测Adaptedfrom:VossenarERClinAppliedImmRev2004;4:239-26219抗CCP作为RA的标志物一个好的疾病标志物应当:•对所测疾病灵敏，高度特异•在疾病的很早期就能检出•可预测疾病转归Adaptedfrom:VossenarERandvanVenrooijWJ.ClinAppliedImmRev2004;4:239-262抗CCP能满足所有这些要求20RA很早期就可检出抗CCP0%10%20%30%40%50%60%70%80%0246810首次出现症状前的年数CCP-2阳性抗CCP在首次出现RA症状前数年就可检出83例早期RA患者均为以前的献血者，所以血库存有其血清标本(首次出现症状前长达10年时间)测定其抗CCP2水平Adaptedfrom:Rantapää-Dahlqvistetal,ArthRheum2003,48:2741-4921抗CCP预测疾病进展与ACR(美国风湿病学会)的其他RA诊断标准相比抗CCP检测的预测值VanGaalenetal.ArthritisRheum2004,50(3),709-715(随访1年)38.60.0036.11.25.02.1比值比0.0010.7950.0020.7620.0010.108P值抗CCP2抗体阳性类风湿结节关节对称性受累腕关节、MCP或PIP有关节炎≥3个关节有关节炎晨僵1小时ACR标准1.70.406IgM类风湿因子阳性8.70.001放射线检查有关节侵蚀未鉴别的关节炎患者中检出抗CCP可准确预测将来患者发展为RA。22欧洲抗风湿联盟(EULAR)建议有早期关节炎向风湿病科医生就诊的每个患者，应当测定下列可预测持续和侵蚀性病变的因子•有触痛和肿胀的关节的数量•ESR或CRP•类风湿因子和抗CCP抗体的水平•放射线检查关节侵蚀情况From:CombeBetal.AnnRheumDis200623早期诊断和早期治疗至关重要美国风湿病学会(ACR)指南―防治类风湿性关节炎(RA)的最终目标是预防和控制关节损害，防止功能丧失，减轻疼痛。为实现这些目标，ACR指南鼓励开展RA的早期诊断，进行患者教育，使用各种药物，并开展物理治疗和职业治疗。Adaptedfrom:Arthritis&Rheumatism2002;46:328-34624RA的治疗疼痛和炎症的治疗改善病情的抗风湿药(DMARD)非甾体抗炎药(NSAID)–阿司匹林、布洛芬、萘普生，等。药物–如，甲氨蝶呤、金盐、环孢素、柳氮磺吡啶COX-2抑制剂–如，塞来昔布(西乐葆®)生物制品类药物–如，阿达木单抗(HUMIRA®)，依那西普(恩利®)，英夫利西单抗(类克®)类固醇激素–如，强的松、地塞米松25抗CCP检测抗CCP检测RA的灵敏度和特异性都很高抗CCP检测有助于及早发现RA患者，改善患者预后采用自动化的抗CCP测定方法，可以使更多的实验室开展这项检测26小结•类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病，可引起关节破坏和关节畸形•RA是全球造成残疾的主要原因•目前，RA的诊断主要依赖于临床症状•在做出诊断之前，疾病进展可能已非常严重•RA的早期诊断和早期治疗对于最大限度减少关节破坏至关重要27小结(续)Anti-CPP对于诊断RA的灵敏度和特异性都很高，有助于疾病的早期检出运用RF(类风湿因子）+C反应蛋白(CRP)+ASO（抗链球菌溶血素‖O‖）+Anti-CCP（抗环瓜氨酸肽）联合检测，确保提高诊断RA的敏感性及特异性28抗CCP和治疗药物-如阿达木单抗HUMIRAAnti-CCP+ASO+RF+CRP联合检测发现早期尚无临床症状的患者明确哪些患者可能会发展成严重疾病这些患者早期就开始用抗TNF阻断剂如HUMIRA进行积极治疗，可以受益监测患者的抗CCP水平可预测以后疾病是否“发作”，从而进行相应的治疗。有单机自动化整合自动化(生化免疫一体机)灵活的自动化(前处理及后处理)轨道连接自动化信息自动化c16000c8000ci16200ACCELERATORAPSPF900ci4100i2000i1000c4000ci8200雅培提供整体解决方案,满足不同实验室需求2930急诊生化检测心脏检测肝脏检测前列腺检测移植药物氯肌酸激酶谷丙转氨酶(无/含磷酸吡哆醛)酸性磷酸酶Cyclosporine钾肌酸激酶同工酶(CK-MB)谷草转氨酶(无/含磷酸吡哆醛)TotalPSASirolimus钠肌红蛋白(Myoglobin)碱性磷酸酶FreePSATacrolimus钙乳酸脱氢酶Ƴ-谷氨酰转肽酶二氧化碳β-羟丁酸脱氢酶总胆红素肿瘤标志物治疗药物监测总蛋白高敏C反应蛋白直接胆红素AFP丁胺卡那白蛋白(溴甲酚绿/溴甲酚紫)Troponin-I总蛋白CA125卡马西平(Carbamazepine)谷丙转氨酶(无/含磷酸吡哆醛)BNP白蛋白(溴甲酚绿/溴甲酚紫)CA15-3洋地黄毒苷谷草转氨酶(无/含磷酸吡哆醛)MPO前白蛋白CA19-9XR地高辛(Digoxin)碱性磷酸酶Homocysteine胆汁酸CEA庆大霉素(Gentamicin)Ƴ-谷氨酰转肽酶胆碱酯酶CYFRA21-1锂总胆红素血脂检测血氨HE-4苯巴比妥(Phenobarbital)直接胆红素甘油三酯Anti-HAVIgGProGRP苯妥英(Phenytoin