动态条件下的霍奇金-赫胥黎神经元能量研究(译文)

动态条件下的霍奇金-赫胥黎神经元能量研究AbdelmalikMoujahid,Aliciad’AnjouandFranciscoJ.TorrealdeaDepartmentofComputerScienceUniversityoftheBasqueCountry20018SanSebastian,Spain摘要——在研究神经元的动态特性时，常用神经元模型来代替真实的脑神经作为研究对象，但却很少用该模型去估算维持其动态活动所需要的电化学能量。本文首先对霍奇金-赫胥黎（Hodgkin-Huxley）电路可作为一个生物神经元能量模型的原因进行了解释，之后又研究了其产生动作电位时以及神经元之间通过电突触耦合传输信号时所消耗的能量。索引词——神经元、霍奇金-赫胥黎能量、电耦合1、简介本文利用霍奇金-赫胥黎方程[1]对神经元信号活动时的能量消耗问题进行了深入研究。无论是其原始方程还是经过适当的参数修改而形成的新方程[2;3;4]，霍奇金-赫胥黎模型（Hodgkin-HuxleyModel，H-H模型）均可准确地描述乌贼巨轴突的动态特性，因而在神经元的动态研究中被广泛的应用，但是该模型很少用于对能量变化的分析。一个具有生物活性的神经细胞，其内部的离子是处于非热力学平衡状态的。神经细胞在静息状态时，需要通过分解养分获得能量从而运输各种离子并使它们趋于平衡。在一个运输周期内，钠-钾（Na+/K+）离子泵（即横跨细胞膜的ATPsa酶）每向细胞膜外运出三个Na+、向膜内运入两个K+，就需要消耗一个ATP分子。所谓的静息状态可认为是一种动态稳定的状态，而各离子的主动运输可FranciscoTorrealdeaMasterProgramTissueEngineeringUniversityCollegeLondonWC1E6BT由一个与其运输速率精确匹配的欧姆漏电导表示。估算神经元信号在活动时所消耗的能量，通常是根据H-H模型模拟得到细胞膜去极化所需的钠离子数目，再推算出ATP分子的数量，而这就需要离子泵进行运输以重新恢复静息电位。本文对神经元能量消耗的研究方法与前人有所不同。对于H-H电路，无论是简单的原始模型还是复杂的新模型，如果都能用来探究神经元的动态特性和电学特性，甚至可以计算出Na+和K+的离子流量[6;7]，那么我们也可以用它来分析神经元活动时的能量变化。基于这种观点，我们需要着重强调两个与神经元H-H模型相关的电路特性。第一，在实际应用中，尽管H-H模型可以对离子泵做定量的计算，但处于激活状态的离子泵却无法在方程中体现出来。而在神经细胞中，若缺少激活的离子泵，则细胞中的钠离子与钾离子浓度将会逐渐趋近于热力学平衡值，而热力学平衡值又会由于Donnan平衡的消失[5]最终转变为Nernst电位值。换句话说，在神经细胞中，如果离子泵不能正常运转或H-H模型中的任一参数发生变化，则与处在静息状态的非热力学平衡相匹配的Nernst电位的数值也将发生变化。第二，H-H模型所模拟的并不是神经细胞真实的静息稳定状态，而是一种假想的在离子泵停止工作后很短一段时间内的准稳定状态，且这一状态对膜电位的影响已被证明是非常微弱的。H-H模型虽然能很好的模拟巨乌贼轴突的实际动态特性，但在某些方面也会对离子电流的平衡产生影响。当离子泵不工作时，所有离子的电荷通量相加应该等于零以避免在细胞内有静电荷的积累，而各离子的电荷通量则不为零。在H-H模型中，ATP分子、钾离子和钠离子之间的化学计量比将不再满足1:2:3。计算静息状态下的钠离子电流也无法推出神经细胞在静息状态时所消耗的能量，即使在有动作电位产生时，对后续Na+/K+离子泵的化学计量数的假设也应当持谨慎态度。需要强调的是，尽管真实的离子泵无法在H-H模型中体现出来，但离子泵用以维持神经元静息稳态和信号传输的电化学能却可以通过它计算出来。实际上，每种离子在非平衡静息状态下所对应的Nernst电位都是一个常数值，在神经细胞中，离子泵所携带的电化学能即为Nernst电位，而在H-H模型中该电位可用一个电源来表示。如果细胞能量不足以维持Nernst电位，则热力学平衡也将随之变化，在H-H模型中，电源替代了离子泵扮演供能的角色。因此，我们考虑可以通过某种途径来分析H-H电路中能量的供需平衡关系，从而研究在信号传输过程中的神经元能量消耗问题。本文对单独的H-H神经元模型的能量问题进行了分析，并且计算出了产生动作电位时的能量消耗数值。信息的传递是由神经元通过突触后膜接收突触前膜发出的一系列动作电位而实现的。例如：视网膜产生的视觉信号在传输过程中要通过AII无长突神经细胞与ON双极性视锥细胞间的间隙联结处，此时，两细胞间会产生同步的膜电位变化。在研究了一个神经细胞的代谢能量后，我们将继续分析经电突触耦合的两个神经元间的能量平衡问题。2.霍奇金-赫胥黎神经元的能量我们可以将无动作电位传输的乌贼巨轴突细胞的H-H模型看作是一个普通的神经元来研究,该模型满足微分方程：𝐶𝑉̇=−𝑖𝑁𝑎−𝑖𝐾−𝑖𝑙+𝐼,𝑚̇=𝛼𝑚(𝑉)(1−𝑚)−𝛽𝑚(𝑉)𝑚,𝑛̇=𝛼𝑛(𝑉)(1−𝑛)−𝛽𝑛(𝑉)𝑛,(1)ℎ̇=𝛼ℎ(𝑉)(1−ℎ)−𝛽ℎ(𝑉)ℎ,式中，V表示膜电位，单位为mV；C表示膜电容，单位为μF；I表示膜电流密度，单位为μA/cm2。m、n和h为无纲量的变量，分别表示细胞膜内活化钠离子、钾离子所占的比例和膜外非活化钠离子所占的比例。𝑖𝑁𝑎、𝑖𝐾和𝑖𝑙分别表示钠离子电流、钾离子电流和漏电流（主要是氯离子），其各自的表达式为：𝑖𝑁𝑎=𝑔𝑁𝑎𝑚3ℎ(𝑉−𝐸𝑁𝑎),𝑖𝐾=𝑔𝐾𝑛4(𝑉−𝐸𝐾),(2)𝑖𝑙=𝑔𝑙(𝑉−𝐸𝑙),𝑔𝑁𝑎、𝑔𝐾和𝑔𝑙分别表示与各离子通道相对应的最大电导值，𝐸𝑁𝑎，𝐸𝐾和𝐸𝑙则表示各离子在静息状态下的Nernst电位值。本文将用标准常数值代替以上参数，具体数值见表1。α和β是随时间变化的量，其表达式为：𝛼𝑚(𝑉)=(2.5−0.1𝑉)/(𝑒𝑥𝑝(2.5−0.1𝑉)−1)，𝛽𝑚(𝑉)=4𝑒𝑥𝑝(−𝑉/18),𝛼𝑛(𝑉)=(0.1−0.01𝑉)/(𝑒𝑥𝑝(1−0.1𝑉)−1),𝛽𝑛(𝑉)=0.125𝑒𝑥𝑝(−𝑉/80),𝛼ℎ(𝑉)=0.07𝑒𝑥𝑝(−𝑉/20),𝛽ℎ(𝑉)=1/(𝑒𝑥𝑝(3−0.1𝑉)+1),表1x𝑔𝑥(mS/cm2)𝐸𝑥(mV)𝑁𝑎120115K36-12L0.310.6H-H方程参数表，膜电容为C=1μF/CM2，表中Nernst电位值已转换为静息电位的相对值。A.电化学能H-H方程所描述的神经元动态电路如图1所示，𝑔𝑁𝑎、𝑔𝐾和𝑔𝑙分别表示各离子泵可变电导的最大值，电源则表示各离子对应的Nernst电位。设V为膜电压，则在给定的某一时刻，电路中的总能量为：𝐻(𝑡)=12𝐶𝑉2+𝐻𝑁𝑎+𝐻𝐾+𝐻𝑙,(3)等号左边表示整个电路所包含的总电能，右边第一项表示电容存储的电能，后三项则表示各离子电源的电能，注意，电源存储的电能是未知的。在H-H模型中，我们假设电源的能量是无穷的，即不会耗尽，而在实际的神经元中，能量则是通过摄取养分来不断补充的。由于电能的功率可以通过电流和电动势相乘来求得。因此，用上式对时间求导可得：𝐻̇(𝑡)=𝐶𝑉𝑉̇+𝐸𝑁𝑎𝑖𝑁𝑎+𝐸𝐾𝑖𝐾+𝐸𝑙𝑖𝑙,(4)令I为外部进入细胞膜内的总电流，则方程右端第一项可改写为：𝐶𝑉̇=𝐼−𝑖𝑁𝑎−𝑖𝐾−𝑖𝑙,将上式带入方程（4）可得：图1H-H基本电路图𝐻̇=𝑉𝐼−𝑖𝑁𝑎(𝑉−𝐸𝑁𝑎)−𝑖𝐾(𝑉−𝐸𝐾)−𝑖𝑙(𝑉−𝐸𝑙)如果我们将表示各离子电流的方程组(2)再代入上式，则可得到关于H-H电路能量变化率的方程：𝐻̇=𝑉𝐼−𝑔𝑁𝑎𝑚3ℎ(𝑉−𝐸𝑁𝑎)2−𝑔𝐾𝑛4(𝑉−𝐸𝐾)2−𝑔𝐾(𝑉−𝐸𝑙)2，（5）式中的系数是与状态变量有关的函数。方程右端第一项表示进入神经元的电功率，这些能量是通过与神经元相接触的神经网络节点进入细胞的。后三项表示离子通道每秒钟所消耗的电能。方程（5）可从多个方面对处在信号传输期的神经元能量消耗值进行估算。正如本文第一节简介中所提到的那样，我们所感兴趣的是神经元在产生动作电位时的能量消耗问题。因此，通过方程（5）我们可以估算出神经元消耗的总能量，并且知道了能量的消耗是与钠离子通道、钾离子通道和漏电流的特性相关的。B.动作电位的能量消耗率CgNagKglENaEKElI可令方程（5）中I的值为6.9μA/cm2，并作为外刺激引入神经细胞，则细胞膜将产生一系列的动作电位。在该电流刺激下，引起的神经元放电频率约为44Hz。上述过程中产生的动作电位如图2-(a)所示，其横轴表示时间，单位为毫秒。图2(a)I=6.9nA时产生的动作电位；(b)突触节点每秒钟的能量供应量；(c)每秒钟离子通道的能量消耗量。由图可知，在一个周期内，膜电位从极化时略低于零的负值变为去极化时的正值，正电位峰值约为100mV。图2-(b)显示的是方程(5)右端第一项VI随时间的变化情况，即能量的功率，其波峰值约为600nJ/s。该能量可认为是流入神经元的净能量，其来源为外电流I（在实际测量中，该能量则经电极等设备进入神经细胞）。图2-(c)表示神经元消耗的总能量，即导数方程(5)中后三项的能量变化情况。要注意能量的消耗值定义为负，图像的纵坐标表示各离子通道在某一时刻瞬间消耗的总能量，其峰值约为100,000nJ/s，远高于图2-(b)中提供能量的VI值。因此，两者间能量的差值就需要通过离子泵或细胞中的ATP分子水解代谢来补充，只有这样才能使图3(a)动作电位产生时的钠离子、钾离子和氯离子电流，图中钠离子电流的实际流动方向为负；(b)各离子电流流动时所消耗的能量，三者的真实值均为负值。动作电位是在I=6.9nA的外电流刺激下产生的。神经元维持正常的生理活动。为了进一步分析与动作电位的产生和能量消耗有关的离子电流，图3-(a)显示了在前述的外电流刺激下，细胞膜产生动作电位时钠离子、钾离子和氯离子电流随时间的变化情况；维持各离子电流所消耗的能量则如图3-(b)所示。电流产生的原因是由于各离子的电导值发生了变化，钠离子电流的实际流动方向为负，即与钾离子和氯离子的流动方向相反，为了便于分析和比较，在图中标示为正。由图3可知，钠离子和钾离子电流的峰值约为700μA/cm2，而漏电流则会更小。然而，不论膜电位如何，离子的运动都离不开能量的消耗并且会影响能量的消耗。钠离子和钾离子虽均为正电荷但两者流过细胞膜的方向却是相反的，因此可将两者的电荷流动看作是正负离子的中和。两者电流曲线的重合更进一步表明了通过细胞膜的静电荷是极少的。动作电位产生时，流入细胞膜内的Na+数量与图中钠离子电流曲线所围成的面积是成比例对应的。如简介80040001005000-5-10x104MembranePotential(mv)Electricalenergysupply(nJ/s)MembraneConsumption(nJ/s)Time(ms)9209409609801000(a)(b)(c)800700600500400300200100076543210x104Time(ms)Time(ms)444648444648(a)(b)Ioncurrents(μA/cm2)Ionpumpingconsumpution(nJ/s)NaKClNaKCl中所说，Na+的数量可被用来估算离子泵在恢复细胞膜两侧离子浓度所消耗的ATP分子数量。图3-(b)为各离子通道能量的消耗量随时间的变化情况，即对应方程(5)右端的后三项，其真实数值为负。实际上，在之前的描述中，所提到的神经元产生动作电位时所