规范使用核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝

规范使用核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝单县东大医院消化内科李福主要内容1、概述2核苷（酸）类似物与干扰素在病人选择上有何不同3、乙型肝炎抗病毒治疗适应症4、核苷（酸）类似物的分类5、初治病人核苷（酸）类似物的选择6、核苷(酸)类似物的治疗原则7、不规范应用核苷(酸)类似物治疗的例子分析概述：全球乙肝病毒感染现状20亿人曾感染HBV,占全球人口1/315%~25%最终将死于与HBV有关肝病全球60亿人口慢性HBV感染者约3.5~4亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3每年全球死亡75~100万例，占死因第7位概述：中国乙肝病毒感染现状9.74%in19927.18%in20062010年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例概述我国《2010年慢性乙型肝炎防治指南》中指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿，肝硬化，HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒，免疫调节，抗炎保肝，抗纤维化及对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应规范的抗病毒治疗。核苷（酸）类似物的分类核苷（酸）类似物核苷酸类似物---无环磷酸盐类核苷类似物左旋核苷类(胞嘧啶核苷类似物)环戊烷类(鸟嘌呤核苷类似物)原型：拉米夫定恩曲他滨替比夫定克拉夫定原型：恩替卡韦卡伯福韦阿巴卡韦原型：阿德福韦酯替诺福韦普德福韦核苷（酸）类似物的分类我国已经上市：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定,我院已有的药物有：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。我国未上市而国外上市：替诺福韦正在进行临床试验：恩曲他滨、克拉夫定等10余种乙型肝炎抗病毒治疗适应症一般适应证包括：(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。乙型肝炎抗病毒治疗适应症病毒复制（HBV-DNA）肝功能和病理改变免疫耐受期免疫清除期非活动或非复制期再活动期为什么要选择ALT升高的病人抗病毒治疗？1、目前还没有能够清除乙肝病毒的药物，只能抑制病毒复制。2、难以打破的集体免疫耐受状态，携带者抗病毒疗效差。3、病毒容易发生变异4、乙肝的预后与病毒的复制状态有关，但是病毒复制不是唯一的因素。5、许多感染者可以自发性发生免疫清除，使病毒复制状态达到抑制状态。核苷（酸）类似物与干扰素在病人选择上有何不同干扰素核苷（酸）类似物1失代偿期肝硬化和某些疾病的患者不宜应用可以用于各种慢性肝炎、肝硬化和失代偿期肝硬化，适应症宽2有冰箱保存药物的条件，皮下注射使用和保存方便，口服治疗3追求短期治疗的患者需要有长期治疗的心理准备4不良反应多不良反应少，病人耐受性好5年轻人各年龄均可初治病人核苷（酸）类似物的选择选择不容易发生变异的药物选择抗病毒作用较强的药物为患者选择经济能力能够长期承受的药物选择有后续治疗的药物选择安全性强的药物初治病人核苷（酸）类似物的选择------选择不容易发生变异的药物初治病人核苷（酸）类似物的选择------选择抗病毒作用较强的药物初治病人核苷（酸）类似物的选择----为患者选择经济能力能够长期承受的药物我院目前临床应用的核苷（酸）类似物的价格比较表规格价格/盒（元）费用/28天(元)拉米夫定100mg×14粒217434阿德福韦酯10mg×14粒189378恩替卡韦0.5mg×7粒210840替比夫定600mg×7粒无此药无此药初治病人核苷（酸）类似物的选择-----选择有后续治疗的药物首选药物耐药或无效再次耐药或无效阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）拉米夫定拉米夫定+阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（2片/日）阿德福韦酯？拉米夫定恩替卡韦（2片/日）阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（1片/日）恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（1片/日）+阿德福韦酯？阿德福韦酯？替比夫定替比夫定+阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）？注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实初治病人核苷（酸）类似物的选择-----选择安全性强的药物拉米夫定最早上市，临床经验较多，有肝硬化、肝移植患者长期应用的循证医学研究，安全性最强。阿德福韦酯有潜在的肾毒性，恩替卡韦有可疑的致肿瘤性，替比夫定可疑引起CK升高。对于妊娠妇女，拉米夫定和替比夫定属于妊娠期用药安全程度的B级，而恩替卡韦和阿德福韦酯为C级。妊娠期间抗病毒药物的安全程度A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有影响。B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但在临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胎盘作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。核苷(酸)类似物的治疗原则有正确的治疗目标长期治疗，无固定疗程坚持服药，不漏服，不减量定期随访，加强护理灵活、正确地对无效或耐药的病例管理正确掌握停药时机核苷(酸)类似物的治疗原则1有正确的治疗目标。核苷(酸)类似物的治疗原则2长期治疗，无固定疗程。仅约20%的HBeAg阳性患者经短期抗病毒治疗可以达到HBeAg血清学转换仅12%的慢性乙肝患者可以通过短期的抗病毒治疗而实现持续病毒抑制核苷(酸)类似物的治疗原则3坚持服药，不漏服，不减量。核苷(酸)类似物的治疗原则4定期随访，加强护理。首选药物耐药或无效再次耐药或无效阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）拉米夫定拉米夫定+阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（2片/日）阿德福韦酯？拉米夫定恩替卡韦（2片/日）阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（1片/日）恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦恩替卡韦（2片/日）恩替卡韦（1片/日）+阿德福韦酯？阿德福韦酯？替比夫定替比夫定+阿德福韦酯恩替卡韦（2片/日）？注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实核苷(酸)类似物的治疗原则5灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。核苷(酸)类似物的治疗原则6正确掌握停药时机。治疗方案的选择初始治疗至少1年疗效评价巩固治疗停药继续治疗部分应答完全应答应答维持HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月无应答不规范治疗举例及分析（1）女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后ALT恢复正常，HBVDNA小于500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效，但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入院治疗。乙肝病毒的复制与cccDNAHBV及其DNA的模式图1HBVDNA是由螺旋状DNA链围城的环形结构，这两条DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链”2较长的负链已经形成了完整的环状。3较短的正链没有闭合，呈半环状。乙肝病毒的复制与cccDNA乙肝病毒与肝细胞表面受体结合乙肝病毒的复制与cccDNAHBV脱去核衣壳进入肝细胞乙肝病毒的复制与cccDNA乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制与cccDNA乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制与cccDNA乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制与cccDNA乙肝病毒的复制HBsAg衣壳部分双链DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制病毒复制的根源核苷(酸)类似物有抑制HBVDNA多聚酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒HBVcccDNA很难清除这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡”它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。目前只能期望一些抗病毒药物能够长期抑制他们的复制，一点一点把他们消耗干净（耗竭）HBVcccDNA很难清除进来，由科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞内的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。因此，未达到e抗原血清学转换而停药，病毒马上会因失去药物抑制而重新复制起来，导致疾病突然加重，甚至可能发生肝衰竭不规范治疗举例及分析（2）男，37岁，因慢性乙型肝炎2年前服用恩替卡韦0.5mg/d治疗。治疗3个月后肝功能恢复正常，HBVDNA小于500copies/ml。因经济原因，治疗1年后患者改为隔日服药1次，治疗1年半时出现病毒学反弹，治疗2年后检测出耐药病毒，加用阿德福韦酯治疗恩替卡韦治疗2年很少发生耐药隔日服药给病毒带来耐药机会不规范治疗举例及分析（3）1例慢性乙肝患者因肝功能异常，HBVDNA（+），于2002年使用干扰素+拉米夫定治疗，3个月后，HBVDNA(-),6个月后e抗原（-）,但是一直未出现e抗体，治疗12个月时就诊。患者的问题：希望停用一种药物。盲目联合用药的后果医生的问题：目前病人达到的疗效是干扰素的作用还是拉米夫定的作用，或是两者联合的作用？停哪一种药物？由于干扰素不利于长期治疗，改患者停用干扰素治疗，6个月后出现病毒学反弹，ALT正常。盲目联合用药的后果问题：是干扰素停药后反弹，还是拉米夫定耐药？该患者选择再次加用干扰素治疗。干扰素+拉米夫定再次联合治疗6个月，HBVDNA继续升高，ALT升高，因此，判断为拉米夫定耐药。后果：病人白白花了1年半的干扰素的费用。联合用药问题我国《慢性乙型肝炎防止指南》指出:不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者（拉米夫定耐药者除外）总结核苷（酸）类似物可以有效地抑制乙肝病毒的复制，降低HBVDNA水平，改善肝功能，使ALT水平恢复正常，减轻肝组织炎症和纤维化程度。核苷（酸）类似物治疗的适应症是肝功能异常，病毒复制活跃的慢性乙型肝炎患者，携带者的疗效差，且容易出现病毒变异。规范使用核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎可以：提高疗效，减少病毒耐药，最大限度地长期抑制或消除HBV（乙型肝炎治疗的总体目标）,也可以减低患者的医药费用。