稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识

稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识收藏来源：中华医学网2016-03-0709:30稳定性冠心病（SCAD）长期治疗目的是改善冠状动脉供血缓解缺血症状，以及在抗动脉粥样硬化治疗基础上予抗血小板治疗以减少血栓形成事件并降低死亡率。SCAD抗血小板治疗策略的变化源于对动脉粥样硬化病变过程的深入理解。《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》借鉴欧美指南并回顾该领域研究证据，帮助临床医生进一步认识和全面评估抗血小板治疗的获益与风险，根据SCAD患者不同特点合理选择抗血小板治疗策略，更好地降低血栓事件和出血事件风险，改善患者生存率。一、SCAD的定义和风险评估SCAD涵盖了除急性冠状动脉综合征（ACS）以外的冠心病病程中的各个阶段。SCAD患者应根据危险因素、伴随疾病并借助辅助检查进行综合危险评估，在此基础上采用不同治疗策略。预后不良的危险因素包括：糖尿病、高血压、高龄、吸烟、总胆固醇升高等。合并慢性肾脏疾病、周围血管疾病、有症状和体征的心力衰竭、心肌梗死病史、冠状动脉复杂病变、近期发生心绞痛或加重以及心绞痛严重程度等均是评估SCAD患者危险程度的重要因素。此外，还可结合患者特点有选择性地采用左心室功能评价、负荷超声心动图和冠状动脉造影等检查进一步评估缺血风险。SCAD患者如伴左心室功能减低[左心室射血分数（LVEF）50%]，负荷超声心动图显示多个节段室壁运动异常（左心室17节段中≥3个节段），冠状动脉造影发现左主干病变以及3支血管近端病变等，均提示预后不良。二、抗血小板药物作用机制及临床应用目前，临床中用于冠心病抗血小板治疗的药物主要包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂以及糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。P2Y12受体拮抗剂主要包括噻吩吡啶（氯吡格雷、普拉格雷）和非噻吩吡啶类（替格瑞洛），普拉格雷尚未在中国上市。而磷酸二酯酶抑制剂（如双嘧达莫和西洛他唑）尚无在SCAD治疗的证据。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂主要短期用于某些接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。此外，还有一些抗血小板药物正在研发中，如凝血酶受体拮抗剂。SCAD患者抗血小板治疗的研究证据及临床推荐1.非血运重建患者临床推荐：（1）无禁忌证者，阿司匹林75～100mg/d长期治疗；（2）若不能耐受阿司匹林，建议服用氯吡格雷75mg/d，或替格瑞洛60～90mg2次/d；（3）血栓高危患者如出血风险不高，如心肌梗死病史且伴有1项危险因素：年龄65岁以上、糖尿病、2次心肌梗死、多支病变、肾功能异常（肌酐清除率60ml/min），且出血风险较低的患者可考虑采用阿司匹林联合替格瑞洛（60mg2次/d）长期治疗，治疗期间严密监测出血。2.冠状动脉血运重建术患者1）择期PCI患者：接受PCI治疗的SCAD患者在围术期，如无禁忌证，均应接受双联抗血小板治疗。PCI术前临床推荐：（1）术前规律服用阿司匹林联合1种P2Y12受体拮抗剂至少5d。（2）术前未规律服用阿司匹林者，负荷剂量阿司匹林150～300mg。（3）术前未规律服用氯吡格雷者，至少术前2h负荷600mg或术前替格瑞洛180mg（明确需行PCI），如支架内血栓高危（如左主干支架、氯吡格雷治疗期间发生支架内血栓形成、多支架）可选择替格瑞洛180mg；出血高危或高龄患者个体化处理。（4）术前规律服用氯吡格雷（明确需行PCI），可考虑再次负荷300mg，出血高危或高龄患者个体化处理。PCI术后临床推荐：所有患者如无禁忌证，PCI术后应联合使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂。（1）阿司匹林75～100mg/d长期治疗；（2）选择1种P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷75mg/d或替格瑞洛60～90mg2次/d；（3）双联治疗疗程取决于患者血栓风险、出血风险和置入支架种类。置入BMS患者术后双联抗血小板治疗至少1个月；置入DES患者术后双联抗血小板治疗至少12个月，置入第1代DES术后可考虑延长治疗。置入第2代DES且出血风险高可考虑缩短治疗，至少6个月。血栓风险高而出血危险低的患者可延长双联抗血小板治疗，治疗过程中定期评估出血风险并调整治疗。出血高危患者，应该个体化处理。2）冠状动脉旁路移植术（CABG）临床推荐：CABG术前，阿司匹林100～300mg/d，正在服用阿司匹林者术前不需停药。择期手术患者，术前应该停用氯吡格雷或替格瑞洛至少5d。CABG术后，术前未服用阿司匹林者，术后6h内给予阿司匹林100～300mg/d，此后长期服用；阿司匹林禁忌者，氯吡咯雷75mg/d或替格瑞洛60～90mg2次/d替代；阿司匹林（75～100mg/d）联合1种P2Y12受体拮抗剂治疗1年。图1SCAD患者抗血小板治疗流程图3.SCAD特殊人群的抗血小板治疗1）SCAD高危患者SCAD患者抗血小板治疗的原则是平衡获益和风险，血栓高危患者可从长期双联抗血小板治疗中获益。DAPT研究和PEGASUS-TIMI54研究结果提示，无论是否接受血运重建治疗，稳定性冠心病高危患者如出血危险较低，可考虑长期双联抗血小板治疗。包括具有下列临床危险因素的患者，如心肌梗死病史、糖尿病、慢性肾病，或冠状动脉解剖提示高危者如多支血管病变和左主干病变等。2）高龄患者年龄既是血栓也是出血的危险因素。随着年龄增长，肝肾功能减退，合并疾病多，联合用药多，临床研究中入选高龄患者（≥75岁）也较少，给临床抗血小板治疗决策带来挑战。高龄患者抗血小板治疗的决策不但考虑生理年龄，还应全面评估抗血小板治疗的获益与出血风险，根据患者的一般状态、认知情况、合并疾病、预期寿命、患者意愿和期望等个体化处理。因老年人的药物代谢发生改变，剂量应根据体重和肌酐清除率进行调整。长期使用抗血小板治疗的高龄患者应选择最低的有效剂量以降低出血风险，建议阿司匹林剂量不超过100mg/d，氯吡格雷为75mg/d，如需负荷量可酌情调整。而普拉格雷和替格瑞洛在75岁以上老年人中使用需谨慎。治疗过程中严密监测不良反应，老年患者需注意预防消化道不良反应，注意有无黑便和贫血，监测便常规和血常规。采取积极的预防措施，如筛查幽门螺旋杆菌及预防性使用抑酸药物，尤其是长期服用双联抗血小板治疗的患者。3）慢性肾功能不全（CKD）患者CKD影响血小板聚集能力和凝血功能，肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物代谢。因此，CKD患者既是血栓高危人群也是出血高危人群，在应用抗血小板药物前必须进行肾功能评估和出血风险评估。PCI后接受阿司匹林、氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合治疗的CKD患者随肾功能不全分级增高，出血增加。PIANO-3ESRD研究在血液透析的CKD患者比较了在阿司匹林基础上联合替格瑞洛和氯吡格雷的抗血小板作用，结果替格瑞洛较氯吡格雷抗血小板作用更快更强，且停药后作用消退更快。PLATO研究亚组分析显示，CKD患者（肌酐清除率60ml/min,n＝3237）在阿司匹林治疗的基础上，替格瑞洛较氯吡格雷治疗组主要心血管复合终点事件及全因死亡率降低更明显，且严重出血事件风险未增加。CKD患者进行双联抗血小板药物时要充分注意出血风险的评估和防范。4）出血病史患者具有出血性疾病史的患者接受抗血小板治疗出血风险明显较高，尤其是出血性卒中，抗栓治疗策略应与相关学科如神经科共同决策，个体化处理。目前没有指南明确界定，何时可以安全重启抗血小板治疗。对既往发生过出血性卒中的SCAD患者，原则上应充分评估患者颅内出血复发的危险（如脑叶出血、高龄、抗凝治疗等），严格管理血压（130/80mmHg，1mmHg＝0.133kPa），并慎重选择抗血小板药物种类、剂量和疗程。非脑叶出血的患者可选择单个抗血小板治疗，如阿司匹林，重启抗血小板治疗的最佳时间不清楚，可考虑数天后，并严密监测。观察性研究发现颅内出血患者在平均5.4个月后重新启动抗血小板治疗未增加颅内出血复发的风险。建议颅内出血稳定6个月后，可考虑重启抗血小板治疗，而脑叶出血患者应该个体化处理。5）消化道出血高危人群所有长期抗血小板治疗的患者，均应该评估消化道不良反应的风险。如患者具备1项以上下列因素：消化道出血和或溃疡病史、双联抗血小板治疗或联合口服抗凝药物；或具备2项以上下列危险因素：65岁以上、有消化不良或有胃食管反流症状；合用非甾体抗炎药或糖皮质激素等。应积极采取预防性治疗，如筛查并根治幽门螺旋杆菌，给予抑酸药物和胃黏膜保护剂。活动性消化道出血稳定后，可重新启动抗血小板治疗，并严密监测出血复发，如便潜血和血常规等。在长期治疗中，需注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。简单、经济而又有效的方法是监测粪便颜色，及时发现柏油样便，每1～3个月定期检查粪便潜血及血常规。若出现异常应及时诊治。6）择期非心脏外科手术围术期为减少外科手术围术期心脏并发症风险，在术前应首先评估手术紧迫性、出血风险和心血管事件的风险。在充分权衡出血和血栓风险的基础上，围手术期抗血小板治疗应由外科医师、麻醉师、心内科医生和患者共同决定。出血危险较低的患者，可继续服用阿司匹林。如患者进行小型牙科手术、皮肤科操作、白内障手术等出血风险低的手术，综合评估后可继续服用。如手术相关出血风险高，应术前停用抗血小板药物。通常术前停用P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷和替格瑞洛至少5d。术前需停用所有抗血小板治疗的患者，如血栓风险高，可给予静脉抗血小板药物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂桥接，优于低分子肝素。术后尽快恢复口服抗血小板治疗。PCI术后SACD患者应避免过早停用P2Y12受体拮抗剂，尽量推迟手术到患者完成双联抗血小板治疗疗程，建议如下：接受球囊扩张及置入BMS的患者，应分别推迟到PCI术后14d和30d。置入DES患者，最好推迟至PCI术后1年，最少6个月。如术前必须停止P2Y12受体拮抗剂，在可能的情况下建议继续使用阿司匹林，术后应尽快开始P2Y12受体拮抗剂治疗。对于心脏事件危险较高的患者，建议尽量保留阿司匹林。血栓极高危患者，如持续存在缺血症状伴左主干病变或严重多支近端病变的患者，可考虑不停用氯吡格雷，如出血危险也高，可考虑术前短期停药（3～5d）。7）合并抗凝治疗心房颤动患者约1/3合并冠心病，某些SCAD患者还同时存在静脉血栓栓塞性疾病而需要长期抗凝治疗，此时抗栓治疗的临床证据不多。荟萃分析显示双联抗血小板联合口服抗凝治疗明显增加出血风险。新型口服抗凝药物在心房颤动人群的研究均排除了需双联抗血小板治疗的冠心病患者，新型抗血小板药物在冠心病研究排除了需抗凝治疗的患者，更多相关研究正在进行中。华法林的证据和经验较为充分。WOEST研究入选573例需长期口服抗凝治疗（69%为心房颤动）且需行PCI（约3/4为择期PCI）的患者，随机接受华法林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷及阿司匹林（80mg），置入BMS患者（占35%）联合抗栓1～12个月，置入DES患者（占65%），联合抗栓至少12个月。结果提示，氯吡格雷联合华法林组出血发生率明显下降（19.4%比44.4%），复合心血管事件也明显降低（11.1%比17.6%）。该研究没有评价华法林联合阿司匹林。冠心病二级预防研究显示华法林的疗效至少不劣于阿司匹林，需要长期口服抗凝治疗的SCAD患者如仅需单个抗血小板治疗，首选单用华法林（国际标准化比值2.0～3.0），其次可选择新型口服抗凝药物。如选择达比加群，应考虑同时联合抗血小板治疗。SCAD患者需双联抗血小板治疗，如PCI术后或高危患者，可选择华法林或新型口服抗凝药联合1个抗血小板药物，证据最充分的方案是华法林联合氯吡格雷。如患者出血风险较低，也可考虑短期三联，即口服抗凝药物联合阿司匹林和氯吡格雷。新型口服抗凝药物和新型口服抗血小板药物均缺乏证据。来源：节选自《中华心血管病杂志》