左氧氟沙星的生产工艺设计

专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/批或60公斤/批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要设备选型说明，填写设备一览表。5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料2天2工艺计算（物料衡算，热量衡算，设备选型）3天3设计绘制工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）4天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合计10天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年22．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录一，概述.........................................................................................................................................................41产品名称，化学结构及理化性质......................................................................................................42，产品质量标准，包装规格及储存...................................................................................................43，产品用途及使用注意事项...............................................................................................................54，产品生产的工艺沿革.......................................................................................................................5二，工艺流程设计及工艺流程.....................................................................................................................61，工艺流程设计...................................................................................................................................62，反应原理及理论解释.......................................................................................................................73，工艺流程操作简述...........................................................................................................................7三，物料衡算.................................................................................................................................................8四，PID流程图.............................................................................................................................................9五，总结.......................................................................................................................................................103一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质(1)产品名称：中文名：左氧氟沙星俗名：化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物英文名：Levofloxacin(2)化学结构式、分子式及分子量：①化学结构式：②分子式：C18H20FN3O4③分子量：361(3)理化性质：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用[1]。2、产品质量标准、包装规格要求及储藏比旋度-95°～-103°（1%CH3OH），总杂质≤0.5%，干燥失重≤3.0%，炽灼残渣≤0.2%，重金属≤20ppm，含量≥98.5%。包装规格为25KG纸桶包装，在0～5°C储存。43、产品用途及使用注意事项具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。4、产品生产的工艺沿革由日本第一制药株式会社开发成功的新三代氟喹诺酮类抗菌药物，被作为一种有效的光谱抗菌药物，在世界范围内得到广泛的应用。5二、工艺流程设计及工艺流程1、工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作，整个工艺总体上分为五个工段，包括酰氯化、偶联、置换、环合水解和缩合等单元反应，和常压（减压）蒸馏、回流、抽滤、洗涤、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：2,3,4,5-四氟苯甲酸氯化亚砜加热搅拌回流常压蒸馏减压蒸馏搅拌加热N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯三乙胺甲苯升温回流冰醋酸S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液水洗干燥过滤加热搅拌碳酸钾蒸发抽滤异丙醇洗涤抽滤真空干燥重结晶回流冰醋酸浓盐酸冷却过滤沉淀洗涤干燥N-甲基哌嗪DMSO加热减压蒸馏粗产品95％乙醇重结晶产品62、反应原理及理论解释以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得。3、工艺流程操作简述将配好的2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜依次投入到反应器中，加热搅拌，回流3h。然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜在减压下除尽，得产物1转至反应塔。将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺、甲苯依次加入到反应塔中，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20.25g(0.1mol)产物1的甲苯溶液，反应3h后得产物2，加入冰醋酸，再将S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液加到瓶中，0.5h加完，升温回流，在90℃下反应6h，得粗产品4。将上述4移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至反应器中，加入碳酸钾，加热搅拌，共沸除水，在130℃下反应6h后，冷却。蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后转移至另一反应器中。加入浓盐酸和冰醋酸回流3h,冷却到室温,过滤,沉淀,用水、乙醇和乙醚各洗两次,干燥。、将N-甲基哌嗪13mL和DMSO依次加入反应器中，130℃加热反应6h，减压蒸馏回收DMSO和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95％乙醇重结晶后转移至储液箱。7三、物料衡算生产能力：50公斤/批收率：每个工段收率都为90%总收率：90%*90%*90%*90%*90%=59%基准：物料衡算一批计算，物料单位为千克。酰氯化反应岗位(收率为90%)（1）投料:表一酰氯化反应原料用量表（2）计算过程：2,3,4,5-四氟苯甲酸用量：（50*99.5%）÷361／(x÷194)=0.59x=45.31kg甲胺用量：45.31*119÷194=27.79kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的理论产量：45.31*212.5÷194=49.63kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的实际产量：（x÷212.5）／（45.31÷194）=0.9x=44.66kg损失量：4.97kg原料名称分子式mol配比批投料量分子量2,3,4,5-四氟苯甲酸C7H2O2F4145.31194氯化亚砜SOCl2131.191198四、PID流程图P-34P-15P-1V-18P-23V-15P-43V-8P-27E-6P-21P-8P-13P-31V-13P-6V-9V-11P-28V-14P-35V-20P-5P-40V-4P-17P-37P-11P-18E-3P-20P-33E-2P-25V-3P-19P-10P-42P-26P-12P-4P-14E-4E-7V-19V-17P-9P-44V-5P-41V-6P-39P-7V-16P-30V-10E-8P-16P-36V-2P-38E-9E-1E-11E-5P-22V-7E-10P-24V-12V-1氯化亚砜2,3,4,5-四氟苯甲酸冰醋酸N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯甲苯三乙胺S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液水碳酸钾冰醋酸浓盐酸N-甲基哌嗪DMSON-甲基哌嗪和DMSO回收液95％乙醇重结晶9五、总结本工艺合成是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，反应总收率为52.3％，具有一定的工业化前景。通过本次课程设计，我了解了左氧氟沙星的一些性质和合成方法，掌握了化学作图软件的用法，进一步熟悉了办公软件的使用。10参考文献[1]苗华,郭惠元.左旋氧氟沙星合成路线图解.中国医药工业杂志,1994[2]杨玉社嵇汝运胡增建陈凯先。左旋氧氟沙星不对称合成方法研究:[硕士学位论文].上海：中国科学院上海药物研究