2014中国帕金森病治疗的指南

帕金森病的优化治疗湖南中医药大学第一附属医院神经内科高晓峰典型病例•男，47岁起病。08年出现左侧上肢静止性震颤，不影响工作。诊断为PD，未服药。•次年，被介绍到**医院行细胞刀手术，因手术费需3万而放弃。同时，开始服用美多芭半片，TID，症状控制。•10年，症状稍有加重，波及同侧下肢，并有轻度运动迟缓，行右侧苍白球细胞刀手术，一周后复发.继续服用美多芭半片，TID.•12年症状波及对侧肢体,美多芭增加到1片,TID,但症状仍然控制不佳,有明显剂末现象.•13年,行左侧STN深部电极植入术.术后的情况•术后症状改善不明显.•现服美多芭1片，QID,•息宁半片，QN•药效持续1-2小时左右。•“关期”生活完全不能自理，H-Y分期4期•“开”期H-Y分期2期。问题•该患者的治疗规范吗？•该患者有手术的适应征吗？•单侧毁损术+单侧DBS可取吗？•为什么该患者DBS无效呢？•下一步治疗应该怎样？概述常见中老年神经系统退行性疾病，黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡.临床特征运动症状--震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍。非运动症状--嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等。65岁以上人群总体患病率为1.7%，并随年龄增长而升高7目录治疗原则药物治疗手术治疗心理疏导康复护理9用药目标•有效改善症状•提高工作能力•提高生活质量•对PD的运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗•治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以实现长期获益用药原则•坚持剂量滴定•避免或降低运动并发症•个体化原则•兼顾避免突然撤药帕金森病应强调全面综合治疗和长期管理2014年中国帕金森病治疗指南(第三版)中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.控制症状和预防运动并发症是PD治疗的两大目标10OertelW.H,etal.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:2ndEdition,2011;217-236欧洲神经病学会联盟(EFNS)指南指出：早期帕金森病患者治疗的两大目标控制帕金森病的症状预防运动并发症PD的治疗——尽早诊断，尽早治疗11提倡早期诊断、早期治疗！不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.目录治疗原则药物治疗手术治疗心理疏导康复护理PD病程分期-HOEHN&YAHR0级:无疾病体征1级:单侧肢体症状1.5级:单侧肢体＋躯干症状2级:双侧肢体症状，无平衡障碍2.5级:轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复3级:轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力4级:严重障碍，在无协助的情况下仍能行走或站立5级:病人限制在轮椅或床上，需人照料早期中晚期一、早期PD治疗14一、早期PD治疗一旦发生随着时间推移而渐进性加重，疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后整个治疗成败的关键分为非药物治疗（认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗一、早期PD治疗一般初期多单药治疗，也可采用优化小剂量多种药物（多靶点）联合应用，目标疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低药物治疗包括疾病修饰治疗和症状性治疗药物一、早期PD治疗可能有疾病修饰作用药物包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)试验可能具有延缓疾病进展的作用普拉克索、罗匹尼罗可能有疾病修饰作用大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用早期帕金森病的治疗策略18早期帕金森病的治疗策略早发型帕金森病晚发型帕金森病非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂金刚烷胺复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴非麦角类DR激动剂/MAO-B抑制剂+复方左旋多巴+COMT抑制剂手术治疗DR:多巴胺受体MAO-B:单胺氧化酶-B型COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.因为这类长半衰期制剂(如普拉克索)能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者病程初期临床常用药物介绍1920目前国内常用的帕金森病治疗药物复方左旋多巴制剂如多巴丝肼片等多巴胺受体激动剂如普拉克索等MAO-B抑制剂如司来吉兰等COMT抑制剂如恩他卡朋等NMDA拮抗剂如金刚烷胺等抗胆碱能药物如苯海索等中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段MAO-B:单胺氧化酶-B;COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶;NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸受体21AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:YoudimMB,etal.NatRevNeurosci2006;7:295-309.DDC：多巴脱羧酶；TH：酪氨酸羟化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；单胺氧化酶A；MAO-B：单胺氧化酶B；COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；D：多巴胺受体；3-OMD：3-氧位-甲基多巴多巴胺转运蛋白纹状体内的突触后末梢突触囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ADDC黑质的突触前末梢DDDDD血-脑屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡朋苄丝肼卡比多巴DDCCOMT摩氯苯胺司来吉兰雷沙吉兰拉扎贝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神经胶质细胞星形胶质细胞常用的抗帕金森病药物的作用机制DAs普拉克索吡贝地尔罗匹尼罗罗替戈汀阿朴吗啡抗胆碱能药:苯海索(安坦),用法1～2mg,3次/d。适用伴有震颤患者，对无震颤患者不推荐60岁患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降(定期复查认知功能)，一旦发现患者的认知功能下降应立即停用=60岁患者最好不应用抗胆碱能药狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用金刚烷胺（Amantadine）–促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少\强直&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者，可能有神经保护作用。–初始用量为50mg，Bid~Tid–必要时可增至100mgBid~Tid–中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇–外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊–撤药效应复方左旋多巴苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴初始用量1/4-1/2片，2-3次/d，餐前1h或餐后1.5h服药早期小剂量(=400mg/d)并不增加异动症发生常释剂起效快；控释剂维持时间相对长，起效慢、生物利用度低，2种不同剂型转换需注意活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用DA受体激动剂地位：DR激动剂为首选药物,尤其对于早期的年轻患者理由：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生应用原则：激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止症状波动和异动症较左旋多巴低，体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）较左旋多巴高DA受体激动剂麦角类溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)α-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline)非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂DA受体激动剂麦角类：导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前已经停用非麦角类普拉克索(pramipexole，森福罗）初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者减少为1-2次/d）每周增加0.125mg，3次/d有效剂量0.5-0.75mg，3次/d最大剂量4.5mg/dDA受体激动剂非麦角类吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效剂量150mg/d，分3次服用最大剂量250mg/dDA受体激动剂非麦角类罗匹尼罗普通片（1mg）缓释片（8mg）第一周0.25mg，每日3次第二周0.5mg,每日3次有效剂量3-9mg/d，分3次服用最大剂量24mg/d罗替戈汀透皮贴，长效制剂，1次1贴，1天1次。MAO-B抑制剂司来吉兰(常释剂和口崩剂)和雷沙吉兰司来吉兰常释剂：2.5-5.0mg,BID，早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠；口崩剂吸收、作用、安全性均好于常释剂，剂量1.25-2.5mg/d雷沙吉兰：1mg,QD,早晨服用胃溃疡者慎用，禁与SSRI合用COMT抑制剂PD早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂)治疗，可以改善患者症状，且有可能预防或延迟运动并发症的发生中晚期复方左旋多巴疗效减退时可添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等COMT抑制剂恩托卡朋：100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，单用无效托卡朋：100mg,TID，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，最大剂量600mg/d托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月治疗药物控制运动症状预防运动并发症单药联合症状波动异动症普拉克索√√√√吡贝地尔√√□□左旋多巴(标准片)√-××左旋多巴(控释剂)√-××司来吉兰√□□×恩他卡朋-a√b×××抗胆碱能药△△□□金刚烷胺△△□□a有运动并发症的患者；b无症状波动的患者√√有效△可能有效□证据不足×无效–无相关推荐MDS关于抗帕金森病药物的循证医学推荐2011年国际运动障碍学会(MDS)循证医学推荐FoxSH,etal.MovementDisorders.2011;26(S3):S2-S41.342013年欧洲神经病学会联盟(EFNS)指南EFNS指南关于早期帕金森病治疗的推荐FerreiraJJ，etal.EurJNeurol.2013Jan;20(1):5-15.药物推荐级别控制症状预防运动并发症普拉克索有效(levelA)有效(levelA)吡贝地尔有效(levelC)无推荐左旋多巴有效(levelA)不适用左旋多巴控释剂有效(levelA)无效(levelA)司来吉兰有效(levelA)无效(levelA)恩他卡朋无推荐无效(levelA)抗胆碱能药物有效(levelB)无推荐金刚烷胺有效(levelB)无推荐35二、中晚期PD治疗36运动并发症的治疗是中晚期PD治疗的难点1.叶瑞东,等.医学与哲学(临床决策论坛版).2009;30(05)75-77,80.2.李艳敏,等.中国全科医学.2011;32:3664-3666.3.陈生弟,等.中华神经科杂志.2006;39(6):361-363.37•剂末现象•开关现象•无开期或开期延迟•冻结步态•峰值期异动症•双相异动症•关期肌张力障碍症状波动和异动症所造成的残疾有时比PD本身的运动症状更为严重3•静止性震颤•肌僵直•动作迟缓•姿势和步态异常运动并发症严重危害患者的生活38#随访3个月的药物治疗费用*PDQ-39:帕金森病生存质量量表，综