常见非病毒学肝病的诊断与鉴别诊断精要

常见非病毒性肝病的诊断与鉴别诊断李强目录自身免疫性肝病酒精性与非酒精性脂肪肝药物性肝损害妊娠期肝病肝豆状核变性自身免疫性肝病自身免疫性肝病发生机制感染因素遗传因素肝细胞或胆管的受体病原体的抗原肝细胞膜成分-病原体蛋白抗原肝细胞及/或胆管细胞免疫性损伤分类自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性胆管炎（AIC）重叠综合征局外综合征自身免疫性肝病的共性发病与免疫有关临床具有自身免疫病的一些表现常有多种自身抗体的异常有肝酶异常(ALP、GGT)；多有高球蛋白血症诊断要点为症状、自身抗体和肝穿病理治疗多采用激素和免疫抑制剂中晚期病程预后多不乐观自身免疫性肝病的临床表现表现为肝脏损害的特征肝实质损害：自身免疫性肝炎（AIH）胆管损害：–原发性胆汁性肝硬化（PBC）–原发性硬化性胆管炎（PSC）肝实质+胆管损害：重叠综合征（OS）自身免疫性肝病肝外表现对称性、游走性关节炎，多侵犯大关节，可反复发作，伴疼痛及僵直低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血内分泌失调肾小管酸性中毒，肾小球肾炎(常为轻型)胸膜炎，间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎和肺间质纤维化血液学改变有轻度贫血，白细胞和血小板减少偶见溃疡性结肠炎，干燥综合征自身免疫性肝炎（AIH）自身免疫性肝炎系一种原因尚未明、诊断标准尚未统一的肝脏炎症性疾病，女性患者较为多见（尤其是14～40岁的女性）在患者血液中能发现各种自身抗体和高丙种球蛋白血症。组织学检查呈现交界性肝炎并有门脉浆细胞浸润及树突状细胞增生。肝细胞表面可有：(HLA)classII型存在自身免疫性肝炎的典型症状有尿色暗（darkurine）、纳差、乏力、全身不适或不安、腹胀、全身奇痒、停经，并且慢性反复发作，伴有关节疼痛等。肝活检显示有慢性活动性肝炎特征，肝功能异常、血沉增高、丙种球蛋白（或免疫球蛋白）增高。该病的常见并发症有肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。AIH临床分型根据出现的抗体将其分为三型：Ⅰ型ANA阳性（也称为狼疮样肝炎），Ⅱ型LKM阳性，Ⅲ型SLA阳性无自身抗体检查型：20%。自身免疫性肝病的诊断多发于女性，男女之比为1:4，有10～30岁及40岁以上两个发病年龄高峰。大多数患者表现为慢性肝炎，约40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝功能衰竭为发病者。其诊断要点为：（1）首先排除遗传代谢性疾病、酒精性或中毒性肝病；（2）血清转氨酶（AST、ALT）明显升高、球蛋白、γ球蛋白或IgG≥1.5倍正常值上限；（3）自身抗体阳性，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA），或抗肝肾微粒体抗体1≥1:80(成人)或≥1:40（儿童），但抗线粒体抗体（AMA）阴性。也有部分患者抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗-可溶性肝脏抗原/肝－胰、抗-肝胞质抗原-1或抗-乏唾液酸糖蛋白受体阳性；（4）肝脏病理学改变：界面性肝炎，且无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变。对于诊断有困难者可参考国际自身免疫性肝研究小组制定的记分系统来评价。原发性胆汁性肝硬化（PBC）系因肝内胆汁流动受阻引起肝细胞损害所致。肝内胆管由未知原因引起炎症。此病以中年妇女最常见，皮肤发痒是最初症状，以后症状逐渐加重，出现肝内的胆管炎，最终导致肝硬化。部分患者可发生胆管癌。该病的发病率约为十万分之八PBC常见症状瘙痒，黄疸，肝肿大，腹痛，皮下脂肪沉积，皮肤异常发黑或亮，眼睑上有浅黄色斑点，脂肪痢内镜逆行性胆胰管造影（ERCP）和肝功能试验都有异常血清胆固醇和脂蛋白增高，血清结合珠蛋白增高和血管紧张素转化酶活性增高该病免疫抑制剂治疗基本无效可采用对症治疗并防止并发症某些病人在该病发展为肝功能衰竭前进行肝移植会是成功的PBC的诊断多累及中老年女性，男女比为1:9。美国肝病学会其诊断程序为：（1）对于血清ALP升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测定AMA；如果血清AMA阴性，则应做ANA、SMA及IgG检查，同时应做肝活体组织检查；（2）如果胆汁淤积有生物化学改变（ALP、γ-谷氨酰转肽酶升高）且无其它解释，同时AMA≥1:40,则可诊断为PBC；（3）如果血清AMA≥1:40,但血清ALP正常，则应每年复查。原发性胆汁性肝硬化鉴别诊断：–AIH：可AMA阳性，ALT、AST升高、IgG升高，病理肝细胞损害为主。可重叠。–PSC：临床、病理有时均很难鉴别，PSC男性多见，AMA阴性，常伴IBD，胆管串珠样改变。–肝结节病：PBC的ACEI可升高。原发性硬化性胆管炎（PSC）也称为硬化性胆管炎，系胆管的非特异性炎症。肝内外所有胆管变窄并存在瘢痕。该病与炎症性肠病有关，遗传因子可能起关键作用。此病呈进行性发展，多数患者发展为胆汁性肝硬化、持续黄疸和肝衰竭。部分病例需要通过排除胆道的其他疾病（例如胆囊或胆道的结石）来诊断。PSC临床病征典型症状为黄疸，瘙痒，全身不适、不安或感到有病，食欲不振，消化不良，肝肿大，脾肿大。肝活检其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累。PSC检查特点内镜逆行性胆胰造影（ERCP）、或经皮肝式胆管造影（percutaneoustranshepaticcholangiogram，PTCA）胆管呈不均匀节段性扩张或狭窄、枯枝状及残根状改变；CT、腹部超声检查胆管扩张血生化检查：肝酶（ALT/AST）轻度异常，胆管酶（ALP/GGT）明显异常。PSC的诊断多发于中青年男性，70%左右的患者合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。诊断主要依靠典型的ERCP改变。PSC的主要诊断依据：（1）临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；（2）血清生物化学改变（ALP升高）；（3）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间且呈串珠状改变）；（4）除外其它引起硬化性胆管炎的病因。自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，但不具特异性肝组织病理学检查有助于除外其它病因和进行分期，但是由于病变的局灶性分布及肝活体组织检查取材过小等因素仅30%的患者发现典型的PSC改变，约5%～10%的患者肝活体组织检查正常。重叠综合征（OS）约占自身免疫性肝病的13％AIH合并PBC与AIH合并PSC发病率基本相同AIH-PBC对于同时具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和AIH重叠综合征。AIH-PSC合并IBD组织学表现出胆管的损伤和破坏异常的胆管造影表现激素治疗疗效不佳酒精性肝病一、危险因素酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，最初通常表现为脂肪肝，进而发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭。二、临床诊断标准是否存在肝病?是否与饮酒有关?是否合并其它肝病?临床病理属哪一阶段?临床诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d。或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疽等。随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。3.AST、ALT、GGT、TBil、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断。临床诊断标准4.肝脏B超或CT检查有典型表现。5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。符合第1、2、3项和第5项可诊断或第1、2、4项和第5项可诊断；仅符合第1、2项和第5项可疑诊。临床分型诊断1.轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常。3.酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。4.酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物、GGT、AST/ALT、胆固醇、TBil等改变。5.酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。肝外器官损害的表现1酒精中毒性脑病（wernicke脑病）VitB1缺乏所致眼肌麻痹，共济失调和精神障碍三联征2酒精中毒性胃病3酒精中毒性肾损害，肾小管、肾小球、肾间质损害4酒精性胰腺炎、慢性胰腺炎40倍5乙醇中毒与生育、男性阳痿、女性早衰、胎儿酒精综合征非酒精性脂肪性肝病定义非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应急性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、及其相关肝硬化和肝细胞癌。诊断标准：临床诊断1.临床诊断无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性＜70g/周）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准诊断标准2、病理学诊断：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合型肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化；儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重。3、影像学诊断：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏（2）肝内管道结构显示不清（3）肝脏远场回声逐渐衰减诊断标准4、代谢综合征的诊断：（2005年国际糖尿病联盟标准）符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：（1）肥胖症：腰围＞90cm（男性）、＞80cm（女性）、和（或）BMI＞25kg/m2（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L。（3）HDL-C降低：HDL-C＜1.03mmol/L（男性），＜1.29mmol/L（女性）（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmH或以诊断为高血压（5）FPG增高：FPG≥5.6mmol/L或已诊断2型糖尿病诊断标准排除标准在影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外其他疾病。在将ALT或GGT升高归结于NAFLD之前，需除外其他疾病。对于无过量饮酒史的HBV和以及非基因3型HCV感染者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于饮用乙醇量过少或过多之间的患者，需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤的定义和分型急性药物性肝损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。根据用药后血清酶升高的特点，采用国际共识意见的分类标准将药物相关性急性肝损伤分为3种类型。①肝细胞性损伤(hepatocellularinjury)：主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT／ALP升高倍数比值≥5。②胆汁淤积性肝损伤(cholestaticliverinjury)：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常；或ALT／ALP升高倍数比值≤2。③混合性肝损伤：即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常