第5章-物质代谢调节与整合

第十五章物质代谢调节与整合REGULATIONANDINTEGRATIONOFMETABOLISM代谢的稳态和整体性HomeostasisandIntegrationofMetabolism第一节一、代谢调节维持稳态生物体对抗外环境变化，维持内环境恒定，即稳态（homeostasis）。从生物化学角度认识稳态，就是生物体通过调节机制，补偿外环境变化而维持的代谢动力学稳定状态——代谢稳态（metabolichomeostasis）。（一）各种代谢途径的共同特性是代谢整合的基础二、各种物质代谢途径整合为统一的整体1．各种物质代谢途径“汇聚”共同的代谢池2．ATP是能量“流通”的共同形式3．分解代谢途径产生的NADPH为合成代谢提供还原当量4．分解/合成代谢途径具有共同的中间代谢物5．线粒体是代谢途径和代谢调节信号的整合点三大营养素共同中间产物共同最终代谢通路糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2HATP+H2OCO2（二）各种代谢途径相互联系形成统一的整体1．各种物质代谢途径在能量代谢方面相互补充、相互制约●乙酰辅酶A是三大营养物共同的中间代谢物，三羧酸循环是糖、脂、蛋白质最后分解的共同代谢途径，释出的能量均以ATP形式储存。●从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。●一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高●任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。糖分解被抑制6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代谢限速酶之一）例如：•饥饿时肝糖原分解，肌糖原分解肝糖异生，蛋白质分解以脂酸、酮体分解供能为主,蛋白质分解明显降低1~2天3~4周体内糖、脂、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此独立，而是相互关联的。它们通过共同的中间代谢物，即两种代谢途径汇合时的中间产物，经三羧酸循环和生物氧化等联成整体。三者之间可以互相转变，当一种物质代谢障碍时可引起其他物质代谢的紊乱。2．各类物质代谢通过共同中间产物相互联系、相互转化（1）糖在体内可转变为脂而脂酸不能转变为糖当摄入的糖量超过体内能量消耗时，糖可以转变为脂肪。葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡萄糖脂肪绝大部分不能在体内转变为糖。•饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时:高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻脂肪分解代谢的强度及顺利进行，还有赖于糖代谢的正常进行。例如：丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖（2）绝大多数氨基酸的碳链骨架在体内可与糖相互转变20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖。糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成12种非必需氨基酸。例如：氨基酸乙酰CoA脂肪（3）蛋白质/氨基酸可转变为脂肪而脂类不能转变为氨基酸/蛋白质蛋白质可转变为脂肪。丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂氨基酸也可作为合成磷脂的原料。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸其他α-酮酸某些非必需氨基酸脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸。甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶（4）氨基酸是合成核酸的重要原料•合成核苷酸所需的磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。琥珀酰CoA延胡索酸草酰乙酸α-酮戊二酸柠檬酸乙酰CoA丙酮酸PEP磷酸丙糖葡萄糖或糖原糖α-磷酸甘油脂肪酸脂肪甘油三酯乙酰乙酰CoA丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸异亮氨酸亮氨酸色氨酸天冬氨酸天冬酰胺苯丙氨酸酪氨酸异亮氨酸甲硫氨酸丝氨酸苏氨酸缬氨酸酮体亮氨酸赖氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸谷氨酸精氨酸谷氨酰胺组氨酸缬氨酸CO2CO2氨基酸、糖及脂肪代谢的联系TAC目录肝在代谢调节与整合中的作用RolesoftheLiverinMetabolicRegulationandIntegration第二节一、肝是物质代谢的核心器官（一）肝的组织结构和化学组成决定其在代谢中的核心作用（二）肝在物质代谢中承担加工、输送、分配的角色肝是维持血糖正常水平的重要器官糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径磷酸戊糖途径肝内进行那些糖代谢途径？作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应二、肝是糖代谢转换和糖异生的主要器官不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖（一）肝是内源性甘油三酯合成的主要场所（二）饥饿时肝合成酮体供应肝外组织/器官（三）血浆胆固醇及磷脂主要来源于肝三、肝是内源性脂类和酮体合成的场所作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)。肝在脂类代谢各过程中的作用肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸β-氧化的重要场所。肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。肝处于脂蛋白的中心地位。肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。四、肝有合成尿素及调整氨基酸代谢池的特殊功能在血浆蛋白质代谢中的作用：合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用：氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。肝外组织/器官的代谢特点及联系CharacteristicandInterconnectionofMetabolisminExtrahepaticTissue/Organ第三节（一）餐后脂肪组织加强脂肪合成（二）饥饿时脂肪组织加强脂解/释放能储一、脂肪组织是机体最重要的“能储”二、脑氧化葡萄糖和酮体供能并具有特殊的氨基酸稳态机制（一）脑是机体耗氧最多的器官，耗O2量占全身耗O2的20%25%。（二）葡萄糖和酮体是脑的主要能源。每天耗用葡萄糖约100g。由于脑组织无糖原储存，其耗用的葡萄糖主要由血糖供应。血糖供应不足时，主要利用由肝生成的酮体作为能源。（三）脑具有特异的氨基酸/氨代谢稳态机制酮体乳酸游离脂酸葡萄糖三、心肌以有氧氧化分解脂肪酸、酮体和乳酸供能为主（一）心肌细胞以有氧氧化供能为主（二）有氧氧化分解脂肪酸、酮体和乳酸是心肌的主要供能方式四、骨骼肌兼具有氧氧化和酵解供能机制肌肉组织通常以氧化脂酸为主，在剧烈运动时则以糖的无氧酵解产生乳酸为主。由于肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此肌糖原不能直接分解成葡萄糖提供血糖。重要器官及组织氧化供能的特点目录物质代谢调节机制RegulatoryMechanismofMetabolism第四节主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。单细胞生物*代谢调节分为三级水平调节代谢调节普遍存在于生物界，是生物进化过程中逐步形成的反应和适应。进化程度愈高的生物其代谢途径越复杂，代谢调节方式亦愈复杂。高等生物——三级水平代谢调节•细胞水平代谢调节•激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。•整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。细胞水平代谢调节、激素水平代谢调节及整体水平代谢的调节统称为三级水平代谢调节。在代谢调节的三级水平中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节都是通过细胞水平的代谢调节实现的。一、细胞水平的调节包括酶活性和酶含量调节（一）细胞酶系在细胞和亚细胞区域分布有利于酶活性调节细胞是组成组织及器官的最基本功能单位。代谢途径有关酶类常组成酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中。主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布酶在不同组织细胞和细胞内不同细胞器的区域化分布使各组织细胞和各亚细胞结构具有各自的代谢酶谱。同工酶谱的差异也使各组织细胞具有各自的代谢特点，各种代谢途径互不干扰而又便于彼此协调。多酶体系、多功能酶、以及同一代谢途径中各种酶的区域化分布使一系列酶反应连续进行，有利于提高反应速率和调控。代谢物本身也会在细胞内的不同亚细胞器或区间隔离分布，直接影响相关代谢的反应速率；同时更便于酶对代谢途径的调节。代谢途径实质上是一系列酶催化的化学反应，其速度和方向不是由这条途径中每一个酶而是其中一个或几个具有调节作用的关键酶的活性所决定的。这些调节代谢的酶称为调节酶(regulatoryenzymes)和/或关键酶(keyenzymes)。调节某些关键酶或调节酶的活性是细胞代谢调节的一种重要方式。①它催化的反应速度最慢，因此称为限速酶(limitingvelocityenzymes)，它的活性决定整个代谢途径的速度；②这类酶催化单向反应，或非平衡反应，因此它的活性决定整个代谢途径的方向；③这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。调节酶或关键酶所催化的反应具有下述特点：某些重要代谢途径的关键酶糖原合酶•快速代谢•迟缓代谢•在数秒、数分钟内发生；•通过改变酶的分子结构，从而改变其活性；•分为别构调节及化学修饰调节两种。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节实现的。•一般需数小时或数天才能实现；•通过对酶蛋白分子的合成或降解以改变细胞内酶的含量调节。（二）改变酶的分子结构（构象）可调节酶的活性别构酶（allostericenzyme）别构调节（allostericregulation）别构效应剂（allostericeffector）1、酶的结构调节有变构调节和共价修饰两种方式小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的别构调节。•酶的别构调节•被调节的酶称为别构酶。•使酶发生变构效应的物质，称为别构效应剂。一些代谢途径中的别构酶及其效应剂代谢途径别构酶别构激活剂别构抑制剂别构效应剂可以是酶的底物，也可是酶体系的终产物，或其他小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映代谢途径的强度和能量供求情况，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节代谢的强度、方向以及细胞能量的供需平衡。别构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化2．别构调节通过效应剂-酶的别构相互作用调节酶活性（1）效应剂与别构酶结合产生别构激活/抑制效应很多小分子化合物作为别构效应剂（allostericeffecter），可通过别构相互作用（allstericinteraction）结合别构酶的调节位点/调节亚基，引起酶分子构象变化，从而改变酶活性——别构激活或抑制。（2）别构效应是通过诱导别构酶的分子构象变化实现的别构效应剂可以是酶的底物、反应产物或其他小分子化合物。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存（3）别构调节协调代谢途径并合理分配资源3．共价修饰通过酶促化学反应调节酶活性酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰（chemicalmodification）调节。（1）酶促化学修饰有多种形式磷酸化——脱磷酸乙酰化——脱乙酰甲基化——去甲基腺苷化——脱腺苷SH与-S-S-互变酶的化学修饰主要有：有很多调节酶通过磷酸化和/或脱磷酸化调节相关代谢途径。（2）相反的酶促化学修饰协调酶活性的“开”与“关”：催化蛋白质丝氨酸/苏氨酸的羟基发生磷酸化修饰的蛋白激酶称为丝/苏氨酸蛋白激酶；催化酪氨酸的羟基磷酸化修饰的蛋白激酶称为酪氨酸蛋白激酶。酶的磷酸化与脱磷酸反应是不可逆的