稳定性考察验证指南

13.稳定性实验在这里你会找到以下问题的答案：为什么需要进行稳定性试验？存在什么样的稳定性试验？运输条件是如何确定的？怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？数据应该如何评估（推测）？如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？10.5定义药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。10.6应用范围稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。10.7原则研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。10.8稳定性分类按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：影响因素实验加速稳定性实验长期稳定性实验持续稳定性实验各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。10.9要点10.9.1基本要求（参考中国药典2010）稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。一般性要求如下：a.影响因素实验用1批原料药或1批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用3批供试品进行。b.原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令定。c.供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。d.加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。e.研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。f.由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。10.9.2样品储存10.9.2.1标准储存条件（按照气候带不同区域有不同要求）四个气候带的分类表气候带温度相对湿度mbar*Ⅰ温带21℃45%11.2Ⅱ亚热带25℃60%19.0Ⅲ热带（干热）30℃35%15.0ⅣA热带30℃65%30.0ⅣB30℃75%*mbar：水饱和蒸汽压各国家/地区被相应分配到以下气候带：气候带Ⅰ主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯气候带Ⅱ主要有美国，日本，南欧（地中海地区）气候带Ⅲ主要有伊朗，伊拉克，苏丹气候带ⅣB主要有巴西，气候带ⅣA主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾基于这种分类，表明大约90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在ICH指导原则Q1A中的气候带Ⅰ和Ⅱ，已经作为标准贮藏条件。我国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属湿热带（ⅣA），按照中国药典2010版规定，长期稳定性实验采用温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%，或温度为30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与ICH（美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储存条件见下表：标准贮藏条件（依据ICHQ1A（R2）和ICHQ1F）对于气候带Ⅰ和Ⅱ温度相对湿度长期试验研究25℃±2℃60%±5%中间条件30℃±2℃65%±5%加速试验研究40℃±2℃75%±5%对于气候带Ⅲ和Ⅳ长期试验研究30℃±2℃65%±5%或75%±5%加速试验研究40℃±2℃75%±5%长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实验条件，长期试验选择哪种实验条件-气候带Ⅰ&Ⅱ（25℃/60%RH）或者Ⅲ&Ⅳ（30℃/65%RH或30℃/75%RH）进行，由厂家自行决定。加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件15℃，用于加快降解反应的速度，使得相应的质量变更发生在早期阶段。中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。按照中国药典规定，应在30℃±2℃，65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为6个月。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定2、含量测定超出标准规定3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定4、结晶水发生变化药物制剂的“显著变化”应包括：1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标2、任何一个降解产物超出标准规定3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。4、PH值超出标准规定5、制剂溶出度或释放度超出标准规定如果选择气候带Ⅲ和Ⅳ的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品：温度选择性制剂的标准贮藏条件温度相对湿度冷藏5℃±3℃监测冷冻贮藏－20℃±5℃——备注：FDA草案中规定的冷冻温度为－15℃±2℃（FDA，1998）。FDA规定的吸入粉剂和气雾剂贮藏条件的描述见下表：吸入粉剂和气雾剂的标准贮藏条件（依据FDA）温度相对湿度长期试验研究25℃±2℃75%±5%加速实验研究40℃±2℃75%±5%10.9.2.2包装稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为23℃/75%RH下储存14天。原料药包装分类（依据水蒸气渗透性）严密性分类水蒸气渗透性/天/升极密封A≤0.5mg密封B≤2.0mg渗透C≤14.0mg极易渗透D≤14.0mg10.9.2.3样品的准备取样：稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。详见第七章“取样”样品量：通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以重复进行。许多公司选择储存双倍的全检样品量即使选择简化试验方案设计（例如，括弧法和矩阵）时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品样品标识：储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性研究的初始时间等信息。例如10.9.2.4设备要求用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。具体参考“实验室设备的验证及校正/维护章节。样品储存设备（恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控或者手工记录等），维持温度和湿度水平位于规定的范围内。此监控检查必须正确记录。计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员须接受进行培训。设备应有报警系统揿控制系统故障失控，必须于紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。超出要求的情况及相应的处理措施，参见质量保证模块“偏差系统”样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。如1、委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章“产品的检验”中“委托检验”部分。2、降低储存条件，如：40℃/75%RH条件下样品逐步地转移至30℃/75%RH，30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。30℃/65%RH条件下样品可逐步转移至30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。25℃/60%RH条件下样品可转移至25℃/环境自然湿度。30℃/75%RH条件下样品可逐步转移至30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。10.9.2.5挑战性试验储存条件10.9.2.5.1.1影响因素试验按照中国药典2010版规定，如下试验条件分别用于原料药及制剂的影响因素的测定原料药制剂目的探讨药物的固有稳定性，了解其稳定性的影响因素和可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物的分析方法提供科学依据。考察制剂处方的合理性与生产工艺和包装条件试验批次1（如试验结果不明显，应加试两批样品）样品形式将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm的薄层，疏松原料药摊成≤10mm的薄层去除外包装，置于开口容器中高温试验60℃放置10days，于第5天，第10天取样检测。40℃作为备份条件高湿试验于25℃，,90%±5%RH条件下放置10天，于第5天，第10天取样检测,75%±5%作为备份条件，（备注：除按照稳定性重点考察项目要求检测外，同时应准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿5%以上，则于备份条件下试验）。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.6~60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500Ix±500Ix的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测。设备：采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数只使达到规定照度）当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整根据药品的性质必要时，可以设计其他试验，如考察PH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。10.9.2.5.1.2反复低温或冻融试验对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。具体方法如下：低温试验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。冻融试验应包括三次循环，每次应在－10℃至－20℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。10.9.2.6特殊储存条件除ICH标准储存条件以外，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳定性。例如：半渗透包装产品的储存条件（包装于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs&LVPs鼻喷剂，眼药等）半渗透包装的标准贮藏条件对于气候带Ⅰ和Ⅱ温度相对湿度长期试验研究25℃±2℃40%±5%中间条件30℃±2℃65%±5%加速试验研究40℃±2℃最大25%±5%对于气候带Ⅲ和Ⅳ长期试验研究30℃±2℃35%±5%加速试验研究40℃±2℃最大25%±5%如果药物制剂使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包装，环境湿度对此影响极小，则水分测定并不是必需的。在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来说，在这些试验中，相