胰岛素分类及特点

药剂科肖丽胰岛素的分类及特点中国糖尿病患病率逐年增加2008;24(2).NEnglJMed2010;362:1090-101糖尿病患病率（%）糖尿病肾病增殖型糖尿病视网膜病变动脉粥样硬化糖尿病足动脉横断面InternationalDiabetesFederation(IDF),DiabetesAtlas,3rdedition;HurstandLee.AnnInternMed2003;139:824–834;LEAStudyGroup.DiabetMed1995;12,pp.14–18;SheetzandKing.JAMA2002;288:2579–2588.2型糖尿病及其并发症严重影响全球健康胰岛素的发现之旅EdouardLaguesse(法)将胰腺细胞团命名为Langerhans胰岛JeandeMeyer(比利时)将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素，以表明来源于Langerhans胰岛潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;2-4.PaulLangerhans(德)发现了胰腺内具有分泌功能的细胞团JosephVonmering和OscarMinkowski(德)证实胰腺细胞团在糖尿病发病中的核心作用ThomasCawley(英)在文献上最早报道胰腺与糖尿病的关系1893年1889年1788年1869年1910年胰岛素的发现与诺贝尔奖结缘潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5-6.1921-1922年，从狗的胰脏成功提取了符合所有药用条件的活性胰岛素并用于临床JamesBCollip(化学家)FrederickBanting(外科医生)获1923年诺贝尔医学奖CharlesBest(研究生)JohnMacleod(生理学家)获1923年诺贝尔生理学奖为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献，将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为联合国糖尿病日胰岛素初次在临床使用•1922年1月1日，Banting和Best首次给14岁的糖尿病患儿注射了胰腺提取物，使其血糖下降至正常水平潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5.•另一名糖尿病儿童TedRyder则因之活至76岁LeonardThompson胰岛素治疗后胰岛素治疗前胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生《糖尿病学》许曼音,2004；54－57胰岛与内分泌细胞胰腺80克内分泌0.8克100－200万个胰岛内分泌细胞分类所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰岛素、C肽、胰岛素原D（δ）5－15％生长抑素、胃泌素D10－5％胰血管肠肽F（PP）5－10％胰多肽Ec0－5％5－羟色胺《Joslin糖尿病学》,2007；45胰岛素原、胰岛素、C肽胰岛素原＝胰岛素＋C肽86氨基酸9000分子量胰岛素＝A链＋B链3个SS51氨基酸5800分子量唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量只表示B细胞分泌功能21A链C肽B链1二肽连接二肽连接131301赖氨酸精氨酸《Joslin糖尿病学》,2007；69－701.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范20112.DuckworthWC.EndocrineRev1988;9:319-45.生理性的胰岛素分泌模式胰岛细胞中储备胰岛素约200U，胰岛素呈脉冲分泌包括基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌：正常人每天约分泌25~50U，基础和餐时胰岛素的分泌量各约占50%胰岛素（mu/L）802508162408864时间（小时）进餐葡萄糖(mmol/L)餐时胰岛素葡萄糖基础胰岛素正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐时胰岛素分泌•是空腹状态下的胰岛素分泌，不依赖于进食，血浆胰岛素浓度为5~15µU/ml•主要生理作用：抑制肝糖原和糖异生的产生和释放入血，使人体在基础非进餐状态的血糖维持在正常水平•分泌量：约18-32U/24h（0.7~1.3mg）•模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062.2.潘长玉主译.糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.5:117.4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素生理性的胰岛素分泌基础胰岛素基础胰岛素分泌药用基础胰岛素什么是基础胰岛素什么是餐时胰岛素•进餐刺激后反应性分泌的胰岛素，血浆胰岛素水平可达到空腹时的3~10倍•主要生理作用：抑制餐后血糖急剧升高，使人体在进餐后1h血糖很少超过8mmol/L，并在餐后2h回落到接近空腹状态血糖水平•模拟生理性餐时胰岛素分泌，控制餐后血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062.2.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范20114:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间早餐餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素生理性的胰岛素分泌餐时胰岛素分泌药用餐时胰岛素胰岛素的种类胰岛素的分类按物种分类动物胰岛素生物合成的人胰岛素生物合成的胰岛素类似物按作用时间分类速效（诺和锐、赖脯胰岛素）短效（R）中效（NPH）长效（Glargine、诺和平）预混胰岛素或胰岛素类似物每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃猪/牛动物胰岛素1922速效胰岛素类似物-门冬胰岛素基础胰岛素类似物-地特胰岛素预混胰岛素类似物-双时相门冬胰岛素301990s2000s基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物第1代胰岛素第2代胰岛素第3代胰岛素时间更好地模拟生理-更安全、更方便改善免疫原性-减少过敏反应补充外源性胰岛素-控制血糖第1代胰岛素的进步与不足郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.•进步：–补充外源性胰岛素，控制血糖；来源广泛，价格便宜•不足：–动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现动物胰岛素从第1代胰岛素到第2代胰岛素的飞跃：显著改善免疫原性B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).北京:人民卫生出版社,2007:78.GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSAlaAlaValSerThrIleThr8第2代胰岛素的进步与不足人胰岛素的特点：与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞（诺和诺德公司）、大肠杆菌（礼来公司）等为宿主基因合成，为原研的人胰岛素制剂相比动物胰岛素的进步：免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其他副作用少作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量皮下注射吸收速度快，作用时间短不足：不能更好地模拟生理性胰岛素分泌短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射，进餐时间的改变影响血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.从第2代胰岛素到第3代胰岛素的飞跃：更好模拟生理性胰岛素分泌诺和灵®R、诺和锐®、诺和灵®30R、诺和锐®30、诺和灵®N、诺和平®产品说明书GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSThyThyIleSerAsp门冬胰岛素人胰岛素29地特胰岛素2814碳脂肪酸侧链(肉豆蔻酸)第3代胰岛素的特点更好模拟生理性胰岛素分泌整体血糖控制更好低血糖风险更低注射时间更灵活、方便胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.作用类型分代作用时间产品举例基础胰岛素（模拟生理性基础胰岛素分泌）1代长效胰岛素PZI2代中效人胰岛素诺和灵®N3代长效胰岛素类似物诺和平®餐时胰岛素（模拟生理性餐时胰岛素分泌）2代短效人胰岛素诺和灵®R3代速效胰岛素类似物诺和锐®预混胰岛素（兼顾空腹和餐后血糖控制）2代预混人胰岛素诺和灵®30R、诺和灵®50R3代预混胰岛素类似物诺和锐®30、诺和锐®50胰岛素按作用类型的分类中国2型糖尿病防治指南2010年版产品说明书胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间注射时间短效胰岛素（RI）15-60min2-4h5-8h餐前30min速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10-20min1-3h3-5h紧邻餐前中效胰岛素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h早晨、晚间或睡前长效胰岛素（PZI）3-4h8-10h长达20h早餐前1h或晚餐前1h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）——3-14h24h早晨、晚间或睡前预混胰岛素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h餐前30min预混胰岛素（50R）0.5h2-3h10-24h餐前30min预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素30）10-20min1-4h24h紧邻餐前常用胰岛素制剂的作用特点和注射时间小结•每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃第1代动物胰岛素补充外源性胰岛素，控制血糖第2代人胰岛素控制血糖更稳定，改善免疫原性，减少过敏反应第3代胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险减少•胰岛素可以分为餐时胰岛素、基础胰岛素和预混胰岛素餐时胰岛素补充生理性餐时胰岛素分泌，降低餐后血糖基础胰岛素补充生理性基础胰岛素分泌，降低空腹血糖预混胰岛素可补充生理性餐时和基础胰岛素分泌，兼顾餐后和空腹血糖控制•起始剂量•未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位/kg•正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变•剂量调整•早、午、晚餐前：均为全天总量的20%•基础胰岛素：全天总量的40%•3餐前30分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整1-4单位生物合成人胰岛素注射液R补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖潘长玉主译：Joslin糖尿病学北京：人民卫生处版社，2005.5.P6842010中国2型糖尿病防治指南短效人胰岛素——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L)10234时间（小时）常规短效人胰岛素制剂的不足生理性餐时胰岛素分泌皮下注射人胰岛素曲线吸收缓慢不能模拟餐后高峰回落慢增加低血糖风险•起始剂量•睡前0.2单