肝功能不全

肝功能不全Hepaticinsufficiency病理生理学教研室概述肝性脑病肝肾综合征主要讲述内容Introduction一、肝脏的正常功能1、代谢：物质代谢2、物质合成：白蛋白、凝血因子3、分泌与排泄：胆汁4、解毒：药物、毒物及代谢废物5、免疫功能：抗原递呈Introduction肝脏的细胞组成肝实质细胞：非实质细胞：肝细胞肝巨噬细胞（Kupffer细胞）肝星形细胞（贮脂细胞）肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）肝窦内皮细胞各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能衰竭hepaticfailure肝功能不全hepaticinsufficiency肝功能不全的晚期阶段，最终均发生肝性脑病。二、概念三、病因1、生物性因素肝炎病毒、某些细菌、阿米巴滋养体、某些寄生虫2、理化性因素CCl4、药物、酒精3、遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病4、免疫性因素原发性胆汁性肝硬化5、营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等四、发生机制各种致肝损伤因素代谢障碍、水电紊乱、胆汁分泌和排泄障碍、凝血功能障碍、生物转化功能障碍肝细胞功能障碍肠源性内毒素血症枯否氏细胞功能障碍一)、肝细胞损害与肝功能障碍1.物质代谢障碍⑴低血糖⑵低蛋白血症肝糖原是血糖的主要来源，肝细胞受损，功能障碍可导致低血糖。肝细胞的大量死亡和代谢障碍使白蛋白合成减少。2.水电解质代谢紊乱⑴肝性腹水肝性腹水（hepaticascites)一)、肝细胞损害与肝功能障碍1.物质代谢障碍⑴低血糖⑵低蛋白血症肝糖原是血糖的主要来源，肝细胞受损，功能障碍可导致低血糖。肝细胞的大量死亡和代谢障碍使白蛋白合成减少。2.水电解质代谢紊乱⑴肝性腹水门脉高压；血浆胶体渗透压降低；淋巴循环障碍；钠水潴留机制一)、肝细胞损害与肝功能障碍1.物质代谢障碍⑴低血糖⑵低蛋白血症2.水电解质代谢紊乱⑴肝性腹水⑵低钾血症⑶低钠血症醛固酮过多，使肾排钾增多可导致低血钾抗利尿激素过多，使肾小管重吸收水增多一)、肝细胞损害与肝功能障碍1.物质代谢障碍⑴低血糖⑵低蛋白血症2.水电解质代谢紊乱⑴肝性腹水⑵低钾血症⑶低钠血症3.胆汁分泌和排泄障碍⑴高胆红素血症或黄疸⑵肝内胆汁淤积症一)、肝细胞损害与肝功能障碍1.物质代谢障碍⑴低血糖⑵低蛋白血症2.水电解质代谢紊乱⑴肝性腹水⑵低钾血症⑶低钠血症3.胆汁分泌和排泄障碍⑴高胆红素血症或黄疸⑵肝内胆汁淤积症4.凝血功能障碍严重时可诱发DIC5.生物转化功能障碍⑴药物代谢障碍⑵解毒功能障碍⑶激素灭活功能减弱二)、肝枯否细胞与肠源性内毒素血症1.枯否细胞被激活，产生活性氧，多种细胞因子，释放组织因子，损害肝细胞，促进肝功能障碍的发生。2.枯否细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症⑴内毒素入血增加⑵内毒素清除减少肝性脑病Hepaticencepholopathy主要讲述内容概念、分类与分期肝性脑病的发病机制肝性脑病的影响因素肝性脑病防治的病理生理基础肝性脑病:指在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于肝功能紊乱的一系列神经精神综合征。一、TheconceptofHE分类急性肝衰竭相关的脑病A型B型门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病肝硬化伴门脉高压或门体分流相关的脑病二、TheclassificationofHEC型第一期：轻微的性格及行为异常表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短(前驱期)分期第二期：一期症状加重出现嗜睡、淡漠、轻度时间及地点感知障碍、言语不清、明显的扑翼样震颤(昏迷前期)分期第三期：有明显的精神错乱时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱等，也表现为昏睡但能唤醒。(昏睡期)分期第四期：昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤(昏迷期)分期二、ThepathogenesisofHE脑组织主要受累细胞为星形胶质细胞。二、ThepathogenesisofHE肝性脑病的发生主要由脑组织的功能和代谢障碍引起,可能会继发引起神经病理学变化。脑组织主要受累细胞为星形胶质细胞。氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)GABA学说(GABAhypothesis)假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)其他神经毒质在肝性脑病发病的作用二、ThepathogenesisofHE（一）氨中毒学说（ammoniaintoxication)肝硬化腹水患者采用阳离子交换树脂降腹水的过程中，由于树脂吸收钠盐而释放铵离子，患者形成间歇性肝性脑病肝硬化患者摄入含氮物质，出现行为异常及近似于肝昏迷的症状；临床上约80%的肝性脑病患者血及脑脊液中氨水平，采用各种降血氨的治疗措施有效；Evidence二、ThepathogenesisofHEGeneration①Intestine②Kidney③MuscleClearance①UreaCycle②Others正常人血氨的来源与去路尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪NH3鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺75%25%NH3OrnithineorUreaCycle精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+4ATP氨①肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长活跃-细菌释放的酶增多②肠道内未经消化吸收的蛋白成分增多-氨基酸增多③肾功能障碍-尿素排出减少-弥散入肠道的尿素增多④上消化道出血-肠道内血液蛋白增多⑤肌肉腺苷酸分解代谢增强-肌肉产氨↑产生↑清除能力↓氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3①鸟氨酸循环底物缺失②ATP不足③肝内酶系统破坏氨中毒学说（ammoniaintoxication)氨中毒学说（一）使脑内神经递质改变ThepathogenesisofHEα-酮戊二酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶氨中毒学说（一）使脑内神经递质改变ThepathogenesisofHE(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)兴奋性神经递质:(谷氨酸、乙酰胆碱)减少抑制性神经递质:(谷氨酰胺、γ－氨基丁酸)增多（二）干扰脑细胞能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)氨对脑组织的毒性作用示意图-能量代谢①②③④氨中毒学说（一）使脑内神经递质改变(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)（二）干扰脑细胞能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)1.进入三羧酸循环的-酮戊二酸↓；2.NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；3.ATP消耗过多；4.抑制丙酮酸脱羧酶的活性，乙酰辅酶A生成减少。ATP↓（三）对神经细胞质膜的作用K+、Na+氨中毒学说（一）使脑内神经递质改变(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)（二）干扰脑细胞能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)1.进入三羧酸循环的-酮戊二酸↓；2.NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；3.ATP消耗过多；4.抑制丙酮酸脱羧酶的活性，乙酰辅酶A生成减少。ATP↓（三）对神经细胞质膜的作用K+、Na+（二）GABA学说(GABAhypothesis)ThepathogenesisofHEGABA属于抑制性神经递质Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图2、GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对Cl-通透性，Cl-由轴突内流向轴突外，进而产生去级化，发挥突触前的抑制作用。一、GABA介导突触后及突触前抑制1、突触后神经元对Cl-通透性，Cl-由细胞外进入细胞内，产生超级化，发挥突触后的抑制作用。GABA学说1、氨可促使GABA-A受体复合物与其配体结合能力增强二、肝功能障碍时GABA能神经元抑制性活动增强2、氨可降低星形胶质细胞GABA的摄入并增强GABA的释放GABA学说（三）假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)（1）假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)ⅢThepathogenesisofHEHOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenalineHOHOCHCH2NH2多巴胺dopamineCHOHCH2NH2苯乙醇胺phenylethanolamineHOCHOHCH2NH2羟苯乙醇胺octopamine假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)（1）假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)假性神经递质：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放但生理效应远较正常递质为弱，故称为～。Concept（2）假性神经递质增多的机制（1）假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)ⅢThepathogenesisofHEgutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailure肝衰竭酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺假性神经递质学说（2）假性神经递质增多的机制（1）假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)（3）假性神经递质增多引起脑病的机制ⅢThepathogenesisofHE脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质间脑脑干网状结构上行神经冲动多次更换神经元次级神经元神经递质突触肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍次级神经元兴奋真性神经递质突触次级神经元无法正常兴奋假性神经递质竞争结合受体突触NomalHepaticfailure中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷11氨基酸平衡思考题以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？氨基酸平衡图（四）氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)(2)氨基酸失衡的机制(pathogenesisofAAimbalance)(1)氨基酸不平衡(Aminoacidimbalance)ⅢThepathogenesisofHEliverfailure肝衰竭胰高血糖素glucagon↑↑catabolism↑胰岛素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolism↓bloodAAA↑BloodBCAA↓(3)氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimentaleffectofAAimbalanceonencephalopathy)(2)氨基酸失衡的机制(pathogenesisofAAimbalance)(1)氨基酸不平衡(Aminoacidimbalance)3.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)两者均为电中性氨基酸，它们由同一个载体转运通过血脑屏障，因而有竞争作用，当BCAA/AAA比值下降时,因AAA竞争先进入脑组织增多.AAA↑BCAA↓以苯丙氨酸、酪