内分泌常见疾病合理用药：甲亢-糖尿病

内分泌科常见疾病合理用药郑州大学第一附属医院内分泌科秦贵军甲状腺功能亢进甲亢定义任何原因甲状腺激素合成和/或释放增多血中甲状腺激素水平升高代谢紊乱征候群甲亢分类1、弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）2、多结节性毒性甲状腺肿3、甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）4、破坏性甲状腺毒症5、服用外源性甲状腺激素Graves'病•最常见，占所有甲亢的85%以上•临床表现：甲状腺毒症（血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进）；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿•女性高发，女性：男性=4~6：1临床表现临床表现甲状腺毒症1.能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻等神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手抖等心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大脉压增大等消化系统：肝酶升高、多食消瘦、排便次数增多等肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松等生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育等造血系统：粒细胞减少、贫血、血小板减少等临床表现甲状腺肿Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音（少数病例甲状腺可不肿大）眼征单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.vonGraefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米；二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全见于50％的病例，与病程、甲亢严重程度无关浸润性皮肤病变•多见于胫前、足背•皮肤厚而硬，酷似橘皮实验室诊断•血清T3、T4升高，TSH下降•甲状腺摄碘率升高，高峰提前（正常值为3h5－25%，24h20－45%，高峰在24小时出现）•TRAb阳性治疗一般治疗绝对忌碘:海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂对因治疗抗甲状腺药物手术131I适应症：①病情轻，甲状腺轻中度肿大②手术前准备③年龄在20岁以下④妊娠甲亢⑤年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者，甲状腺术后复发但又不适于放射性131碘*禁忌症：•对药物过敏•甲状腺特别肿大•难以长期服药或随访•腺瘤引起的甲亢•哺乳妇女ATD:甲巯咪唑MMI&丙硫氧嘧啶PTU*剂量、疗程分3个阶段：控制阶段减量阶段维持阶段ATD治疗的作用机制•抑制甲状腺素合成•抑制T4向T3转化ATD的不良反应ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎粒细胞缺乏症•发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/d时很少发生。•一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等•白细胞3×10^9/L，中性粒细胞1.5×10^9/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）ATD致肝损•发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。•ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．据报道最早可在服药1天内发生．最长者可在1年后发生•PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。主要表现为转氨酶升高•他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。主要表现为胆红素升高ANCA阳性小血管炎ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗硫脲类药物的的药理MMIPTU与血清蛋白结合很少80%-90%血清半衰期4-6小时1-2小时药物代谢肝病减少正常肾病正常正常胎盘通过多少乳汁浓度高低*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。PTU相关的急性肝衰竭对服用PTU后产生皮肤瘙痒、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTUPTU相关的急性肝衰竭致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg发生时间在服用PTU后的6～450天，平均120天儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000肝脏衰竭的预后：FDA报告22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植HirotoshiNakamura,JaedukYoshimuraNoh,KoichiItoh,etal.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism92(6):2157–2162.FDA对医护专业人员的建议如下：•PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状•因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。•除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者。治疗要持续多久？停药继续用药甲状腺大小明显缩小仍较大TRAb阴性阳性•一般需要2年•停药指征治疗抗甲状腺药物*复发率较高，高达50%左右。*停药指征：TRAb抗体转阴性放射碘治疗（RAI）•作用机制•放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出γ和β射线•起治疗作用的是β射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织•β射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。•在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法•美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议•我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用•由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗同位素治疗指征适应征：成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上ATD治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢相对适应征：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症甲亢合并肝、肾等脏器功能损害浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）反指征：妊娠、哺乳妇女手术治疗的适应症和禁忌症适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者（可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月之后全身状态差不能耐受手术者甲状腺危象定义：在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。诱因：外科危象：手术、创伤(大大减少)内科危象：感染骤停抗甲状腺药物同位素治疗过度挤压甲状腺脑血管意外酮症酸中毒激动外伤非甲状腺手术甲亢危象临床表现：各种甲亢表现进一步加重高热(39℃以上)严重心动过速(HR140次/分)神志改变，严重患者出现昏迷部分患者可出现心力衰竭多脏器受损甲状腺激素的增加不十分突出治疗原则：•抑制甲状腺激素的合成、释放•拮抗甲状腺激素的外周作用•逆转失代偿机制•去除、治疗诱因•支持全身甲亢危象治疗一.针对甲状腺的治疗(一).抑制甲状腺素的合成：1）PTU600mg口服或经胃管注入2）200～250mg，q6h(二).抑制甲状腺素的释放：复方碘口服液5滴q8h；应用抗甲状腺药物后1小时二.针对诱因的治疗三.针对甲状腺激素外周作用的治疗-受体阻滞剂大剂量地塞米松（抑制周围组织对甲状腺激素的反应及抑制周围组织将T4转化为T3）血透（迅速降低血浆甲状腺激素浓度）四.针对机体失代偿机制的治疗(一).解热:禁用水杨酸类药物与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度加快机体代谢率(二).补液3~5L/天5～10％GS保证水解质和酸碱平衡，给足够的热量和维生素糖尿病概述、定义•糖尿病(Diabetesmellitus,DM)–遗传和环境因素–胰岛素分泌、作用或两者同时存在缺陷–引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊乱–临床以慢性高血糖为主要共同特征，可引起多个系统器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭，成为致残、病死的主要原因。糖尿病分型标准（ADA标准）1.1型糖尿病（胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）2.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌不足或胰岛素分泌不足伴或不伴胰岛素抵抗）3.其他特殊类型糖尿病（特异型糖尿病）4.妊娠糖尿病糖尿病的描述•典型的高血糖症状包括：多食、多尿、多饮、体重下降，有时也可完全无症状•糖尿病的急性并发症包括：酮症酸中毒，高渗性非酮症昏迷以及感染•糖尿病的慢性合并症包括：视网膜病变、肾脏病变、心脏及血管病变，以及神经病变等。糖尿病诊断标准（ADA）•糖尿病症状＋随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或•FPG水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或•OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)注：a.“任意”：一天中任意时间内，无论上次进餐的时间及食物摄入量；b.“空腹”：指8～10小时内无任何热量的摄入；c.“OGTT”：以75g脱水葡萄糖为负荷，溶于水后口服；d.在无急性代谢紊乱情况下有异常者应择日重复检测；临床表现•代谢紊乱症群–典型的“三多、一少”症群–1型DM起病时“三多一少”症状常较明显，部分首发症状为DKA。–2型DM起病常隐匿、缓慢，“三多一少”症状轻或只有其中一、二项，部分病人没有明确的症状，–或出现慢性并发症时才发现DM；2型DM的首发症状多种多样，除多尿、多饮和体重减轻外，视力模糊(高血糖时眼房水与晶状体渗透压改变引起的屈光改变或DM视网膜病变所致)、皮肤瘙痒、女性病人的外阴瘙痒以及高渗性昏迷均可为其首发症状。DM慢性并发症•(一)大血管并发症与非DM人群相比–患病率高、年龄较轻、病情进展较快–多脏器同时受累较多。–DM人群心、脑血管病患病率为非DM人群的2～4倍，DM性足坏疽为15倍。临床表现临床表现–大、中动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、大脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，临床上引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、高血压，肢体外周动脉粥样硬化常以下肢动脉病变为主，表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行，严重者可致肢体坏疽。•(二)微血管并发症–微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是DM微血管病变的较特征性改变。机体全身遍布微血管，故其损害几乎可累及全身各组织器官，但通常所称的DM微血管病变则特指DM视网膜病、DM肾病和DM神经病变。慢性